淋球菌耐广谱头孢菌素的临床应对 中国医学科学院皮肤病研究所 苏晓红

广谱头孢菌素（ESCs） 广谱头孢菌素（ESCs）---第三代头孢菌素： 注射药：头孢曲松、头孢噻肟、头孢他啶、头孢地嗪、头孢哌酮、头孢甲肟、头孢唑肟 口服药：头孢克肟、头孢布烯、头孢地尼、头孢妥仑

广谱头孢菌素的特点 抗菌谱广 对大多数革兰氏阴性菌有极强的抗菌活性 对革兰氏阴性菌所产生的绝大多数β-内酰胺酶极度稳定 对肾脏基本无毒性。

淋病推荐治疗药物的标准(WHO) 随机对照临床试验中，对无并发症淋病的治愈率到95％以上的抗生素才可作为治疗淋病的首选药物。

淋病推荐治疗方案 中国 2007 美国 CDC 2010 UK 2011 加拿大2013 推荐 头孢曲松250mg 头孢曲松500mg 多西环素 （7天） 加阿奇霉素1g 2012修订 替代 头孢克肟400mg 其他注射的ESCs 大观霉素2 g 阿奇霉素2g 头孢噻肟500mg 头孢西丁2g 1.CDC. Update to CDC’s Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, 2010. Oral cephalosporins no longer a recommended treatment for gonococcal infections. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2012; 61:590–594. 2. Bignell C, Fitzgerald M; Guideline Development Group. UK national guideline for the management of gonorrhoea in adults, 2011. Int J STD AIDS 2011; 22:541–7. 3.Public Health Agency of Canada. Canadian guidelines on sexually transmitted infections. http://www.phac-aspc.gc.ca/std-mts/sti-its/cgsti-ldcits/section-5-6-eng.php#toc361210470.

淋球菌对ESCs耐药的严重性 对ESCs低敏/耐药的淋球菌在全球多个地区出现 严重威胁着淋病的有效治疗 预示未来淋病极有可能不可治愈

ESCs低敏/耐药的标准 欧洲抗生素敏感性检测委员会(EUCAST)： 头孢克肟和头孢曲松MIC≥0.25 µg/mL为耐药标准 美国临床和实验室标准协会（CLSI）指南： 仅设定头孢克肟和头孢曲松敏感的界值（均为≤0.25 μg/mL） 美国CDC：头孢克肟MIC≥0.25 µg/mL，头孢曲松MIC≥0.125 µg/mL为警觉值（alert value)

美国淋球菌分离株监测项目（GISP） 0.3% 0.1% CDC. Cephalosporin susceptibility among Neisseria gonorrhoeae isolates: United States, 2000-2010. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2011;60(26): 873-877.

欧洲淋球菌抗生素监测项目（Euro-GASP） 头孢克肟敏感性下降的淋球菌比率 2009年4%，2010年9% 检出头孢克肟低敏淋球菌的国家数 由10个增加到17个 同时也发现对注射药物头孢曲松的敏感性下降

WHO西太区/东南亚淋球菌抗生素监测项目 （GASP，2010） 印度 韩国 Lahra MM; WHO Western Pacific and South East Asian Gonococcal Antimicrobial Surveillance Programme. Surveillance of antibiotic resistance in Neisseria gonorrhoeae in the WHO Western Pacific and South East Asian Regions, 2010. Commun Dis Intell. 2012;36(1):95-100

临床治疗失败病例的报道 2000年后日本陆续报告了口服头孢唑兰、头孢地尼及头孢克肟治疗淋病失败的病例 近年来，欧洲多个国家如挪威、英国、奥地利、法国先后报道头孢克肟治疗男性淋菌性尿道炎失败的病例 头孢克肟是我国无并发症淋病的替代治疗方案，但在临床中很少应用口服头孢克肟治疗淋病，也没有相关治疗失败病例的报道。

头孢曲松治疗失败病例 全球尚没有头孢曲松治疗生殖道淋病失败的病例报道 澳大利亚、日本、瑞典、斯洛文尼亚陆续报道了5例头孢曲松治疗咽部淋球菌感染失败的病例 2009年澳大利亚报道2例用250mg头孢曲松单次肌注治疗咽部淋球菌感染失败的病例，但对同时存在的生殖道淋病（分别为尿道和宫颈感染）的治疗有效 Tapsall J, Read P, Carmody C,et al. Two cases of failed ceftriaxone treatment in pharyngeal gonorrhoea verified by molecular microbiological methods. J Med Microbiol. 2009;58(Pt 5):683-7

高度耐头孢曲松淋球菌 2011年报道 从日本东京一名妓女无症状感染的咽部分离，用1g头孢曲松静脉治疗后2周随访时PCR检测淋球菌DNA仍阳性，但没有做治疗后培养判愈 该头孢曲松耐药淋球菌菌株被名命为H041 国际上称作为超级细菌“Superbug” Ohnishi M, Saika T, Hoshina S,et al.Ceftriaxone-resistant Neisseria gonorrhoeae, Japan. Emerg Infect Dis. 2011 Jan;17(1):148-9

高度耐头孢曲松淋球菌的特征 MIC：头孢曲松2-4μg/ml，非PPNG。 表型和基因型特征： 血清型Bpyust 多位点酶电泳分型（MLST）： ST7363 多抗原序列分型（NG-MAST）：ST4220 编码青霉素结合蛋白的penA基因有新的突变A311V, T316P, A328T, T484S。 Antimicrob. Agents Chemother. 2011；55（7）：3538-3545

目前尚没有发现该“超级细菌”的进一步传播 我国尚没有头孢曲松耐药相关的治疗失败病例的报道。

淋球菌ESCs耐药性的应对策略 WHO率先提出“控制淋球菌抗生素耐药性蔓延的全球行动计划 欧洲CDC和美国CDC也分别提出区域性的行动计划 控制多重耐药性淋球菌和头孢菌素耐药性淋球菌传播的应对策略： 加强淋病的诊断、治疗与预防控制 加强淋球菌耐药性监测及临床治疗失败病例的监测 鉴定耐药菌株的特性及传播、研究耐药机制 开发新药、探讨新的治疗方案

ESCs耐药性的治疗应对 对现有抗生素有效性的研究 增加剂量、改变途径、联合用药 评价新的抗菌药物治疗淋病的有效性，包括体外药物敏感性试验，以及多中心临床试验，为淋病治疗方案的确定提供科学依据 应提高咽部感染的诊断敏感性并强化随访判愈。

增加一线治疗药物的剂量 增加药物剂量或多次给药可使超过MIC的有效药物浓度持续时间延长，并可增加药物浓度的峰值，从而增加药物的有效性。 美国CDC在2010年治疗指南中将头孢曲松的剂量从 125mg 增加到 250mg 加拿大在2013年将头孢克肟的剂量加倍（800mg) 英国2011年指南为500mg单次肌注 日本为1g静脉给药 瑞典报道的头孢曲松治疗咽部淋球菌感染失败的病例，最终是以增大剂量（头孢曲松1g）、改变给药途径（静脉给药）而治愈

日本对口服三代头孢菌素耐药菌株所引起的淋菌性尿道炎、宫颈炎和咽炎，给予静脉注射1g 头孢曲松后，病原学清除率达100％。 Muratani T, Inatomi H, Ando Y, et al. Single dose 1 g ceftriaxone for urogenital and pharyngeal infection caused by Neisseria gonorrhoeae. Int J Urol 2008;15:837–42 WHO西太区负责淋球菌耐药监测的项目协调人Tapsall 认为采用较大剂量头孢曲松治疗淋病的趋势可能会减少头孢菌素耐药菌株在西太区的传播或流行 TapsallJW. Implications of current recommendations for third-generation cephalosporin use in the WHO Western Pacific Region following the emergence of multiresistant gonococci. Sex Transm Infect. 2009 ;85(4):256-8.

我国情况 我国头孢曲松推荐剂量为0.25g单次肌注 但大多数地区应用国产的头孢曲松（规格为1g），在临床实践中各地的应用剂量不等（多为1g）、疗程不等（1-3天或更长） 评价不同剂量的国产头孢曲松治疗淋病的有效性，探讨适合我国的淋病治疗方案，对淋病的规范化治疗具有临床指导意义

替代药物 Meta分析显示，在3个用培养判愈的研究中，240mg（2个研究）或280mg庆大霉素单次肌注治疗淋病后，淋球菌培养阴性率分别为90.7%、91.4%和95%，总的病原学阴转率为91.5%，未达到作为淋病一线推荐药物的标准（95%有效性） 该药有潜在的不良反应，对咽部感染疗效的不确定性成为其用于淋球菌治疗的主要顾虑，但如果头孢曲松耐药性产生，可考虑作为替代药物。 Dowell D, Kirkcaldy RD. Effectiveness of gentamicin for gonorrhoea treatment: systematic review and meta-analysis. Sex Transm Infect. 2012 ;88(8):589-94.

联合用药 阿奇霉素与头孢曲松联合应用： 在美国、加拿大、英国、欧洲指南中提倡双联疗法，二者联用的叠加效应也在体外敏感性试验中得到证实 美国CDC不主张单独应用阿奇霉素（1g或2g单剂量）治疗淋病，以防止大环内酯类耐药性的快速发生。 阿奇霉素2g顿服治疗淋病失败的病例已见报道 在美国和中国的淋球菌分离株中检测出高水平的阿奇霉素耐药性淋球菌

联合用药 美国国家过敏症与传染病研究所组织的多中心随机临床试验，正在评价： （1）庆大霉素（240mg肌注）联合阿奇霉素（2g顿服） 治疗无并发症淋病的疗效和安全性 NIAID.Effecacy of combination therapies for Gonorrhea treatment[R/OL].[2012-11-15]. http://clinicaltrials.gov/; trial identifier NCT00926796

研发新药 针对已知的抗生素的耐药机制和新的抑菌靶点是未来新药研制的方向 三期临床试验的新药： Solithromycin(大环内酯类药） Delafloxacin（喹诺酮类药物） 一期临床试验新药： AZD0914（喹诺酮类药物） Barbee LA Preparing for an era of untreatable gonorrhea Curr Opin Infect Dis2014 ;27(3):282-7

AZD0914 MIC 测定 2013年性病门诊分离的188株淋球菌 MIC范围≤0.008-0.125 59%为敏感菌株，41%为低敏菌株，未检出耐药菌株

重视咽部感染的处理 咽部淋球菌感染多为无症状，成为淋球菌人群间传播的贮存库 咽部存在的共栖奈瑟菌群不但为淋球菌的耐药突变提供重组DNA的来源和耐药基因水平传播的渠道，而且影响淋球菌培养法诊断的特异性 近年来证实的5株头孢曲松治疗失败淋球菌菌株均来自咽部感染，提示该部位的感染较泌尿生殖道感染更加难于治疗。

重视咽部感染的处理 WHO的全球行动计划 口交时使用安全套 增加咽部的检测取样 加强对咽部淋球菌感染的药代/药效研究 普遍施行治疗后的判愈 对治疗前后的菌株进行耐药谱检测，以及基因型和耐药决定子的分析 检测其它可能合并的性传播感染 对其性伴作治疗

展望 需集合政府、医疗服务机构、制药企业和科研单位多层次、多领域的共同努力 加强国家淋球菌耐药监测系统，建立区域性抗生素敏感性试验中心实验室 加强医疗机构实验室能力建设，常规开展淋球菌培养，提高对淋病的诊断准确性 加强医生培训，提高对淋球菌抗生素耐药性的意识，合理使用抗生素，加强性伴通知和治疗 在临床上系统监测、证实、报告和处理治疗失败病例 研发分子技术检测和监测ESC耐药 加强基础科学研究，确定新的有效的治疗方案，新型抗生素和疫苗

谢谢！