神经嵴的发育与分化

神经嵴 神经嵴的位置 神经嵴的分区 神经嵴细胞的特点 神经嵴细胞的发育命运

诱导神经嵴形成首先需要完成从外胚层到神经嵴外胚层的转化。这一转化开始于原肠后期，并需要细胞外信号通路的参与和调控 resumptive induction neural crest delamination，migration and differentiation cell maintenance and cell survival cell specification

qianzai

神经板边界决定因子 转录因子：Zic1﹑AP2﹑Msx1﹑ Msx2﹑Dlx3﹑Dlx5﹑ Pax3 和Pax7

神经嵴决定因子与上皮间充质转换 转录因子： Snail，Snail2，Sox8，Sox9，Sox10，FoxD3，twist，c-Myc 和Id3

上皮间充质转换 (epithelial to mesenchymal transition，EMT)和剥离（delamination） 完成EMT的过程需要去除顶-基底(apical-basal)细胞极性和细胞间的紧密连接，使神经嵴细胞能从神经上皮细胞游离和迁移出来，而神经嵴决定因子正是通过调节细胞骨架和细胞间的粘接特性来调节EMT的。

降低细胞粘连 HNK-1 E-cadherin RhoB 调整细胞骨架 MMP 细胞外基质 诱导神经嵴细胞从神经管处迁移出来

神经嵴的迁移与分化 脑神经嵴 头面部软骨、骨骼、脑神经元、神经节和结缔组织。部分脑神经嵴细胞可以迁入到咽弓和咽囊，分化成为胸腺细胞、牙原基中的成牙质细胞、中耳和颚部骨骼。 迷走和尾骶神经嵴 迷走和尾骶神经嵴会分化成肠部的副交感神经节 心脏神经嵴 黑色素细胞、神经元、软骨组织、结缔组织、 所有的从心脏出发的大动脉体壁中的肌肉与结缔组织，主动脉弓的内皮细胞以及主动脉和肺动脉之间的隔。 躯干神经嵴 感觉神经元的背根神经节、交感神经节﹑肾上腺髓质和围绕主动脉的神经束和黑色素细胞 可以看出神经嵴细胞可以分化成多种细胞,是多能性的 The cranial neural crest migrates into the pharyngeal arches and the face to form the bones and cartilage of the face and neck. It also produces the cranial nerves. The vagal neural crest (near somites1-7) and the sacral neural crest (posterior to somite 28) form the parasympathetic nerves of the gut. The cardiac neural crest cells arise near somites 1-3; they are critical in making the division between the aorta and the pulmonary artery. Neural crest cells of the trunk (about somite 6 through the tail) make sympathetic neurons and pigment cells (melanocytes), and a subset of these (at the level of somites 18-24) form the medulla portion of the adrenal gland. (After Le Douarin 1982.) 8

神经嵴细胞的迁移 在神经胚形成期间，神经嵴是一种短暂的结构, 它的细胞在神经管闭合前后就开始分散迁移。 What, When, How, Where 9

神经板与预定表皮的相互作用启动了神经嵴细胞的迁移 Snail (activate the factors that dissociate the E-cadherins)和 RhoB (promoting actin polymerization into microfilaments) Slug and RhoB 表达的细胞则是准备好了的细胞.要迁移需要解决两个问题,一,与原来相邻的细胞的结合力变小;二有力量拉着或推着细胞迁移.表皮钙粘蛋白的下调正好使两者的关系降低,肌动蛋白变成微丝可以引导细胞迁移. Neural crest cells initiate their migration from the neural folds through interactions of the neural plate with the presumptive epidermis. These changes can be mimicked by culturing neural plate cells with Wnt, or bone morphogenetic proteins 4 and 7- proteins that are known to be secreted by the presumptive epidermis (see Chapter 12). In the presence of Wnt and FGF proteins (from the underlying mesoderm), BMP4 and BMP7 induce the expression of the proteins Slug and RhoB in the cells destined to become neural crest (Figure 13.4; Nieto et al. 1994; Mancilla and Mayor 1996; Liu and Jessell 1998; LaBonne and Bronner-Fraser 1998). If either Slug or RhoB is inactivated or inhibited, the crest cells fail to emigrate from the neural tube. In order for cells to leave the neural crest, there must be both pushes and pulls. RhoB is thought to be involved in establishing the cytoskeletal conditions for migration by promoting actin polymerization into microfilaments and the attachment of these microfilaments to the cell membrane (Hall 1998). It is possible that (at least in some species) RhoB is activated by non canonical Wnt signaling by Wnt11 (De Callisto et al. 2005). However, the crest cells cannot leave the neural tube as long as they are tightly connected to one another. One of the functions of the Slug pro- NEURAL CREST CELLS AND AXONAL SPECIFICITY 411 FIGURE 13.4 All migrating neural crest cells are stained red by antibody to HNK-l. The RhoB protein (green stain) is expressed in cells as they leave the neural crest. Cells expressing both HNK-l and RhoB appear yellow. (Aher Liu and Jesse1l1998; photograph courtesy ofT. M. Jessell.) tein is to activate the factors that dissociate the E-cadherins binding these cells together. Originally found on the surface of the neural crest cells, these adhesion proteins are downregulated at the time of cell migration. Moreover, after migration, the migrating neural crest cells re-express cadherins as they aggregate to form the dorsal root and sympathetic ganglia (Takeichi 1988; Akitaya and BronnerFraser 1992; Savagne et al. 1997). 10

神经嵴细胞迁移的机制 神经嵴细胞在体内遵循精确的路线迁移。 实验证明,当相连的神经管和神经嵴被颠倒时, 神经嵴细胞继续向外迁出, 然而它们现在是向背侧移动, 而不是向腹侧移动 当神经嵴细胞或它们的衍生物被植入宿主的正常神经嵴细胞迁移路线上时,它们将沿着这样的路线迁移。而当植入到其它的胚胎细胞时, 它们将停留在原处, 并不迁移

神经嵴细胞迁移的机制 蝾螈突变体实验 蝾螈突变体可以形成神经嵴, 但它们的细胞不能沿背侧部的途径迁移。 下面我们看看不同部位神经嵴细胞迁移的路径 12

躯干神经嵴细胞的迁移 Ventral migration pathway: ？这里提到的都是从体节前部的神经嵴细胞运动，那么 13

表达受体Eph和neuropilin 2的神经嵴细胞遇到表达Ephrin和Semaphorin-3F的细胞时，会停止迁移。 细外基质： 趋化因子： 表达受体Eph和neuropilin 2的神经嵴细胞遇到表达Ephrin和Semaphorin-3F的细胞时，会停止迁移。 14

？玳瑁猫 为什么x染色体随即失活仅存在于猫 躯干神经嵴细胞的迁移 Dorsolateral migration pathway: ？玳瑁猫 为什么x染色体随即失活仅存在于猫 15

趋化因子吸引神经嵴细胞向其迁移。 Ephrin信号对黑色素细胞系细胞的迁移起正向调控作用。Ephrin沿着背侧迁移路径表达，神经嵴细胞上表达的受体Eph，这两种蛋白相互作用吸引神经嵴细胞进行迁移。 会有人问为什么ephrin的作用不同，因为不同地方还有其它分子参与调节

脑神经嵴的迁移与分化 脊椎动物头部的很多结构是由神经嵴分化而来的，脑神经嵴在不同脊椎动物中的迁徙路线是非常保守的。 源于间脑和前中脑的神经嵴细胞迁移到额鼻突，而从中脑和后脑处迁出的神经嵴细胞则进入咽弓，它们将来分化成何种组织由迁移的目的地决定。 源于间脑和前中脑的神经嵴细胞迁移到额鼻突，而从中脑和后脑处迁出的神经嵴细胞则进入咽弓，它们将来分化成何种组织由迁移的目的地决定。 malleus [5mAliEs] n. 锤骨 incus [5iNkEs] [解]砧骨(位于中耳) hyoid [5haiCid] adj. [解剖]U字形的, 舌骨的 舌骨 thyroid [5WairCid] 甲状腺, 甲状软骨 tracheal [trE5ki:El] 气管的, 导管的, 呼吸管的 cricoid cartilage 17

从第四菱脑节及附近区域来的神经嵴细胞，形成第二咽弓和颈部的舌软骨、中耳镫骨。这些细胞也分化形成面部的神经元。 第三至第五菱脑节来的神经嵴细胞迁移？ 从第六至第八菱脑节来的神经嵴细胞迁移到第三、第四咽弓和咽囊分化形成舌软骨、胸腺、副甲状腺、甲状腺。如果将神经嵴从这一区域去除，这些器官就不能形成。有一部分细胞向后侧方向迁移到锁骨附近，分化成与颈部肌肉相连接的部分。 从第四菱脑节及附近区域来的神经嵴细胞，形成第二咽弓和颈部的舌软骨、中耳镫骨。这些细胞也分化形成面部的神经元。 位于中脑到第一、第二菱脑节的神经嵴迁移到第一咽弓(下颌弓)处，形成下颌骨、中耳砧骨、锤骨。这些细胞也会分化成为三叉神经节(支配牙和颚的活动)，同时也参与分化形成睫状神经节。部分脑神经嵴也被正在扩张的表皮牵引，形成额鼻突，在额鼻突的神经嵴再分化成面部的骨骼。 malleus [5mAliEs] n. 锤骨 incus [5iNkEs] [解]砧骨(位于中耳) hyoid [5haiCid] adj. [解剖]U字形的, 舌骨的 舌骨 thyroid [5WairCid] 甲状腺, 甲状软骨 tracheal [trE5ki:El] 气管的, 导管的, 呼吸管的 cricoid cartilage

心脏神经嵴的迁移与分化 分化咽腺、胸腺和甲状旁腺、主动脉肺动脉隔

神经嵴细胞多能性 A single neural crest cell is injected with highly fluorescent dextran shortly before migration of the neural crest cells is initiated. 21

Paracrine factors encountered in the environment help specify the different neural crest-derived lineages in the trunk. BMP signals influence the crest cells to become autonomic neurons, while Wnt signals bias them in the direction of becoming sensory neurons. Glial growth factor specifies the neural crest cells to become Schwann cell glia, and a combinatiuon of endothelin-3 and Wnt appears to specify the melanocytes. The chromaffin cells of the adrenal medulla differentiate under the influence of glucocorticoid hormones made by their neighboring adrenal cortical tissue. (After Bronner-Fraser 2004). 22

影响神经嵴细胞多能性的因素 在胚胎内的位置 生长因子 细胞外基质 激素

神经嵴细胞分化 大多数交感神经节细胞是肾上腺素能的, 而副交感神经节细胞是乙酰胆碱能的。这两种类型的细胞均起源于神经嵴, 是它们的迁移路线和最后定居位点是不同的。 问题：递质的选择是否是在迁移以前决定的, 或者是由迁移路线决定的,或是由神经元将要定居的局部的组织环境决定的 ?神经嵴细胞是以怎样特定的方式决定分化的现在还不完全清楚。但好象这种决定是在发育很早时期决定的,我们知道细胞的分化与其所处环境密切相关，那么神经脊细胞所处的环境有三，一是迁移途径，二是定居位置，三是迁移前的环境。 似乎与它们迁移的路线和最后定居点的环境相关。 ？ 24

神经嵴细胞分化 ？ 1、实验是用鸡和鹌鹑的胚胎作材料, 从二者取得的神经嵴细胞可以根据细胞核核仁大小和染色性质的不同区分开。 2、肠的类乙酰胆碱能的副交感神经节起源于 “迷走区” 前七个体节 ？ 该实验得到的结果说明胚胎神经嵴细胞的分化是在迁移过程或迁移之后产生的。？ 说明不是迁移前决定的。 两者都是传出神经 3类肾上腺能的交感神经链的神经元起源于躯干部的神经嵴部分 25

神经嵴细胞分化 某些因子能影响神经嵴衍生物对神经递质的选择。例如, 将晚期胚胎的交感神经元体外培养几周时, 其表达递质是由培养条件决定的。如果交感神经元生长于培养过心脏的培养基(心脏条件培养液)中时,这些神经元失去了类肾上腺素能的性质, 并开始合成乙酰胆碱。 现已从培养的心脏细胞中分离出一种45KD的蛋白质, 它能诱导大鼠交感神经元从类肾上腺素能的转变为乙酰胆碱能的。 在一系列精密实验中, 与心脏组织共同培养的极少数(有时甚至是单个的)神经节细胞，用电生理学技术证明,在心脏细胞影响下个别神经元经历了一个两种神经递质都释放的阶段, 启动了从类肾上腺素能到乙酰胆碱能的转变。, 起源于神经嵴的神经元的分化取决于细胞在完成迁移后定居的组织环境。 这些研究结果表明? 26

与神经嵴有关的疾病 基因 疾病 疾病症状 FOXD3 白癜风 常染色体显性遗传白癜风 PAX3 I型和III 型Waardenburg-Shah 综合症 眼角变位，III 型会引发挛缩或上肢关节和肌肉发育不良 肿瘤 横纹肌肉瘤黑色素瘤和神经母细胞瘤 SNAIL2 II型Waardenburg-Shah综合症 黑色素细胞缺陷 斑驳病 先天性白额发，正常色素散布和 由色素增生引起的色斑，杂合体Snail2突变造成额头上有三角型状色素脱失 SOX9 躯干发育异常 先天性骨骼畸形综合征，包括腭裂，小耳，第12对肋骨缺失，骨盆畸形，小胸部和臀部错位，嗅球可能缺失，肾和/或心缺陷，XY性反转与生殖器畸形，而且往往伴随传导性和神经性听力损失 SOX10 先天性巨结肠 肠道神经节缺陷 IV 型Waardenburg-Shah 综合症 肠道神经节缺陷，耳聋/色素沉着缺陷 TWIST III型尖头并指(趾)畸形综合症 颅缝早闭，肢体畸形，面部畸形

基板的发育与分化 在神经板时期，位于胚胎前端的表皮与神经外胚层之间的边界区域的上皮细胞增厚成为柱状上皮，这些细胞将参与头部各种感觉器官的形成，称为外胚层基板（ectodermal placode）或颅基板 (cranial placode) 通常认为基板与神经嵴是同源的，二者同样起源于神经板边缘区域的外胚层细胞，并共同参与外周神经系统的形成。

非洲爪蛙中，外胚层基板和神经嵴在神经胚期共同起源于神经板和表皮外胚层之间的区域，这一区域有时统称为旁侧神经性外胚层（lateral neurogenic ectoderm，LNE）。 通常认为基板与神经嵴是同源的，二者同样起源于神经板边缘区域的外胚层细胞，并共同参与外周神经系统的形成。 由基板产生的细胞总是分化为神经元，而在相同神经节中的神经嵴细胞则或分化为神经元，或分化为神经胶质细胞

旁侧神经性外胚层发育调节 I II III six1, eya1 表皮、神经板和神经嵴基因的表达 其它基板特异基因 Wnt FGF RA BMP 不同诱导因子 II III six1, eya1 表皮、神经板和神经嵴基因的表达 其它基板特异基因

不同的基板中细胞形态发生的行为是不同的： 一些基板将内陷，最后完全与外胚层脱离形成一个上皮球。如听基板首先内陷形成听窝（otic pits），然后与表面的外胚层完全脱离形成一个听泡（otic vesicles），最后它经历复杂的变化形成内耳。 嗅基板内陷，但从未与外胚层完全脱离。它们形成增厚的外胚层囊，称为嗅窝（alfactory pits），最后形成鼻的嗅上皮，它包含所有司嗅觉的特异神经元。组成第I对脑神经（嗅神经）的神经元就是由嗅上皮产生的，它们在大脑的嗅球中形成突触连接。 鳃上基板、中间基板和听基板产生的神经细胞分布于头部的感觉神经节。当这些基板形成后不久，单个的细胞由增厚的上皮分离出来，随后它们与神经嵴细胞结合形成脑的感觉神经节。 这里复习下神经系统的发育，中枢神经系统（神经管）和外周神经系统（神经管，神经嵴和基板组成）。

神经嵴----神经嵴细胞的特点、迁移路线及发育命运 外胚层基板