自然流产的预防与治疗 北京大学第三医院生殖中心 王海燕

自然流产 自然流产: （spontaneous abortion）妊娠不足28周， 胎儿体重不足 1000g终止妊娠者, 15% 1977年WHO定义：妊娠20－22周以前终止，胎儿体重小于500g 习惯性流产 : (habitual abortion) 经典定义，3次或3次以上自然流产， 0.5－3 ％ 复发性流产 : ( recurrent spontaneous abortion) 近年国际趋势， 2次或2次 以上自然流产 5％ 病因复杂 难以治愈 不育症

病因 染色体异常 母体生殖道异常 母体内分泌异常 免疫功能异常 生殖道感染 不明原因：50％

3 000余例反复 自然流产患者进行病因筛查，对其中资料完整的 1 105例患者的病因分析发现： 夫妻染色体异常占 1．18％ 子宫解剖结构异常占10．77％ 内分泌异常 占10．59％ 生殖道感染占3．53％ 自身免疫性原因占12．85％ 同种免疫(即原因不明性)性原因占 48．33％ 血液高凝状态占8．23％ 早期胎盘位置过 低占1．9％ 其他占2．62％。

染色体异常 46％核型异常 胚胎染色体异常： 晚期流产：36% 数目异常：三倍体最多、其次多倍体、X单体、常染色 体单体 Stephenson 对420例胚胎染色体核型分析 54％正常， 46％核型异常 早期流产：53% 晚期流产：36% 数目异常：三倍体最多、其次多倍体、X单体、常染色 体单体 结构异常：染色体平衡易位、缺失、嵌合体、倒置、重叠

夫妇染色体异常 移植前遗传学诊断 复发性流产夫妇染色体异常率为3.2%，非流产夫妇0.2％ 常见的染色体异常为平衡易位；罗伯逊易位 高度偏性X染色体失活：复发性流产夫妇占12－18％，正常占4.7％

母体内分泌失调 基础体温双相型，但高温相小于11日，或高低温差〈0.3，子宫内膜活检示分泌反应至少落后2日，黄体期孕酮 低于15ng/ml 黄体功能不全：23-60% 引起妊娠蜕膜反应不良，影响孕卵着床 基础体温双相型，但高温相小于11日，或高低温差〈0.3，子宫内膜活检示分泌反应至少落后2日，黄体期孕酮 低于15ng/ml 2－3个周期黄体检测显示不足，方可纳入诊断

黄体功能不全的治疗 促进卵泡发育 克罗米芬、HMG 促进月经中期LH峰形成 监测卵泡成熟时，HCG 5000-10000IU 肌注 黄体功能刺激疗法 于基础体温上升后，HCG1000-2000U，隔日肌内注射1次，共5次 黄体功能替代疗法 自排卵后每日肌内注射黄体酮20mg，共10-14天； 达芙通 10mg Bid 琪宁 100mg Bid Meta分析显示对3次以上的自然流产疗效显著，对月经稀发的复发性流产用HCG疗效显著

母体内分泌异常 PCOS：习惯性流产中，多囊卵巢综合症的发生率58% 原因 ：卵子质量和子宫内膜容受性降低 56%的患者LH呈高分泌状态 高浓度的LH导致卵母细胞第二次减数分裂过早完成、卵母细胞过早成熟，从而影响受精和着床 高雄激素 高胰岛素血症 治疗：控制体重 二甲双胍 孕期黄体支持

母体内分泌异常 高泌乳素血症：早期流产17-25%，反复自然流产 30.1% 高泌乳素血症：早期流产17-25%，反复自然流产 30.1% 黄体功能不全：黄体细胞存在PRL受体，高 PRL抑制颗粒细胞黄素化及类固醇激素 卵子质量下降 免疫因素 有学者发现PRL可减少早期人类胎盘HCG的分泌 对PRL与RSA的关系有争议

溴隐停：初始剂量1.25mg，每晚睡前服用，逐渐加量可增加到2.5mg，每日1次或2次，若未达到剂量可进一步增加 药物治疗维持有效低剂量 妊娠期应用：有争议

母体内分泌异常 甲状腺疾病： 50－60年代认为甲低导致流产 放免法检测甲功后发现没有关系 RSA与甲状腺抗体的存在相关，而此 类患者甲状腺功能正常 甲状腺自身免疫激活尤其是T细胞 糖尿病：亚临床或控制满意的糖尿病不会导致RSA 未经控制的胰岛素依赖型糖尿病自然流产率增加

母体生殖道的异常 子宫畸形 自然流产中15－20％与子宫畸形相关 子宫畸形 自然流产中15－20％与子宫畸形相关 单角子宫 双角子宫 双子宫 子宫纵隔 纵隔部位内膜发育不良，对甾体激素不敏感 48例合并子宫纵隔的RSA宫腔镜手术后足月妊娠率提高 Asherman 综合症 宫腔体积缩小，对甾体激素应答下降 宫腔镜下粘连松解

宫颈机能不全 晚期流产和早产 占RSA的8％ 国内诊断标准： 非孕期8号Hagar扩张棒通过宫颈无阻力 孕期出现无痛性的宫颈管消失,宫口扩张 孕12周正常径线长度>=2.5cm 宽度<=3.2cm 内径<=0.5cm (B超发现宫颈口开大2.5cm以上, 宫颈长度小于2.5cm,内径>=0.5cm) 治疗:宫颈环扎术

子宫肌瘤 与RSA的关系不确定 手术干预:占据宫腔的粘模下或肌壁间肌瘤 直径大于5cm的子宫肌瘤 多发性子宫肌瘤 术式: 考虑肌瘤的位置和手术医师的技术,防止宫腔粘连

生殖道感染 细菌:细菌性阴道病晚期流产及早产发生率升高 沙眼衣原体 解脲支原体:造成子宫内膜炎或宫颈管炎 沙眼衣原体 解脲支原体:造成子宫内膜炎或宫颈管炎 TORCH检测中仅慢性单纯疱疹病毒可能与RSA更相关

免疫功能异常 50％与免疫功能异常相关 自身免疫：抗心磷脂抗体和狼疮抗凝因子 抗磷脂抗体综合症：抗心磷脂抗体阳性伴血栓形成或病 理妊娠的一组临床征象 激活血管内皮和血小板等多种途径导致血栓栓塞，也 可损伤滋养叶细胞 至少间隔6周以上的2次中度滴度以上抗心磷脂抗体或狼疮抗凝因子阳性 阿司匹林：25-75mg qd 发现妊娠后至37周 监测凝血功能 小剂量肝素： 发现胎心后 5000IU IH 每日两次 长期应用骨质疏松—补钙 阿司匹林联合小剂量肝素治疗效果优于单独阿司匹林或阿司匹林联合强的松

免疫防治 自身免疫型 免疫抑制 抗凝疗法 强的松--抗心磷脂抗体和或 抗ß2-GP1抗体高滴定度 阿司匹林—PAGT >78% 自身免疫型 免疫抑制 抗凝疗法 强的松--抗心磷脂抗体和或 抗ß2-GP1抗体高滴定度 阿司匹林—PAGT >78% 肝素---D-二聚体 >=0.8mg和或APTT升高

阿司匹林 预防----25mg /D D5-M 治疗----发现妊娠开始 25mg /D PAGT<35% 停药 低分子肝素 预防---5000u /D H D- 二聚体 < 0.4mg 治疗---发现妊娠开始 D- 二聚体 0.3—0.5 mg /l <0.3 mg /l 停药 强的松 预防--- 5mg /D 转阴一个月停药

阿司匹林-----抗心磷脂抗体呈低滴度和/或血小板聚集性增高者 强的松------抗心磷脂抗体呈高滴度者 低分子肝素---抗心磷脂抗体呈低滴度和单纯高凝状态者 阿司匹林+低分子肝素---抗心磷脂抗体呈低滴度和/或血小板聚集性增高和高凝状态者 阿司匹林+强的松---抗心磷脂抗体呈高滴度和血小板聚集性增高 强的松+低分子肝素---抗心磷脂抗体呈高滴度和高凝状态者 阿司匹林+强的松+低分子肝素---抗心磷脂抗体呈高滴度 血小板聚集性增高 高凝状态者

同种免疫型 免疫原 丈夫和无关第三个体 每次免疫淋巴细胞20-30x106 间隔3周 每疗程2次 孕前与孕后各免疫1疗程 鼓励3个月内妊娠 免疫原 丈夫和无关第三个体 每次免疫淋巴细胞20-30x106 间隔3周 每疗程2次 孕前与孕后各免疫1疗程 鼓励3个月内妊娠 封闭性抗体阴性者

单纯主动免疫 主动免疫+阿司匹林—血小板聚集性增高者 主动免疫+低分子肝素---高凝状态者 主动免疫+阿司匹林+低分子肝素---血小板聚集性增高和 高凝状态者

诊断与治疗 规范化 排除其它流产原因 抗磷脂抗体阴性 封闭性抗体阴性 治疗：主动免疫与被动免疫

免疫治疗副作用 患者接受治疗后，注射局部（前臂）可能会有色素沉着、瘙痒或硬结，均为正常反应，数月后可自行消失 一般说来主动免疫是比较安全的,无明显严重副反应,目前尚无对母体及后代有明显副反应的报道

主动免疫治疗成功率 国外报道成功率约65% 国内妊娠成功率约86.7%

免疫治疗的争议 Scott分析丈夫淋巴细胞 无关第三个体和免疫球蛋白的效果,发现与安慰剂组无差别 1994年美国meta分析提示淋巴细胞免疫治疗有效, 对8-10%的夫妇治疗有效 治疗对胎儿无副作用 1.6%的RSA发生副作用

被动免疫 免疫球蛋白注射 妊娠5周开始－26周 5-10周,0.8g/kg/次,每周一次 11-20周, 0.8g/kg/次,每两周一次 费用昂贵

亚甲基四氢叶酸还原酶 （MTHFR） MTHFR酶活性下降，同型半胱氨酸(HCY)转化为蛋氮酸 障碍，HCY大量堆积，血管内皮损伤——获得性凝血障碍 MTHFR功能下降造成甲基缺乏，从而造成低甲基化的发生使 胚胎发育过程中DNA合成碍障或染色体异常，而导致胚胎死亡而流产。 治疗 大量B组维生素(维生素B6每天6mg) 叶酸每日0.4-1mg 维生素B12 0.025mg