上皮性卵巢癌 发病机制的研究进展 云南省肿瘤医院妇科肿瘤治疗中心 卢玉波

流行病学 全球每年约20万的新发病人，12.5万卵巢癌患者死亡 75%的卵巢癌患者均是晚期，故被称为“沉默杀手”。 卵巢癌手术、化疗方案改善了预后，但仍有15%对化疗不敏感，75%的病例2年内复发 5年生存率徘徊于20-30%。

问题 早诊策略 低分化卵巢癌的癌前病变的发现 病变不大分期却晚 突发性肿瘤（de novo）

答案 对卵巢癌发生学和自然史缺乏了解，早期发现、早期诊断困难 随着对卵巢肿瘤发病机制的研究深入，提出了上皮性卵巢癌的二元论学说 上皮性卵巢癌的细胞起源、分级分型和发病模式的认识产生了变化， 应对疾病发病机制详细的了解和认识。从理论上认识卵巢癌，以望提高卵巢癌的生存率

二元论模型理论 2004你美国霍普金斯大学医学院病理教授Dr.Shih和Kurman提出 大宗卵巢上皮性肿瘤进行病理形态、临床分析 病理形态学和分子生物学遗传分析 提出对上皮性卵巢癌的新认识

上皮性卵巢癌研究进展 { 二元论模型 理论 新 学 说 卵巢外组织起源学说

卵巢癌的组织来源 卵巢肿瘤有3种细胞发展而来 细胞来源将卵巢癌分为上皮性卵巢癌、性索-间质细胞来源卵巢癌以及生殖细胞性卵巢癌。 上皮性卵巢癌占卵巢癌的大多数，主要是浆液性、粘液性、子宫内膜样、透明细胞和移行细胞等五个主要组织学类型

二元论模型的组织类型 I型肿瘤 低级别浆液性癌 低级别宫内膜样癌 透明细胞癌 粘液性癌 恶性Brenner瘤。 差异显著 Ⅱ型肿瘤 高级别浆液性癌 高级别宫内膜样癌 未分化癌 恶性中胚叶混合瘤（癌肉瘤） 差异较小

生物学行为及预后 Ⅰ型肿瘤 低级别（高分化）癌 起病缓慢，常有前驱病变 由良性到交界性再恶性（少数高级别） 多为临床早期 惰性生物学行生长缓慢 侵袭性低 化疗不敏感 预后好（55%） Ⅱ型肿瘤 低级别（高分化）癌 发病快、无先驱病变 突然发生 多为晚期 生长快 高度侵袭性 可进展为癌肉瘤 初始化疗敏感 预后较差（不足30%）

分子遗传学特征 I型基因突变 浆液性癌：KRAS、BRAF（MAPK信号通路异常） 低级别宫内膜样癌：Wnt/β-catenin、PTEN 和PIK3CA 粘液性癌：KRAS 透明细胞癌：PIK3CA（磷脂酰肌醇3-激酶） 恶性Brenner 瘤：RAS P53突变少见 Ⅱ型基因突变 高级别浆液性癌：MIB1, BCL2, HER-2/neu 和C-KIT蛋白的表达明显高于低分级、BRCA1/2 50%-80%的Ⅱ型肿瘤存在P53的突变。

局限性与争议 透明细胞癌归入I型癌范畴 透明细胞癌预后及治疗效果类似Ⅱ型癌 透明细胞癌也有低级别甚至是交界性肿瘤，仅生物学行为有部分是Ⅱ型癌的特征 两级分级不适合其他上皮癌，仅限于卵巢浆液性癌

卵巢表面上皮起源 传统认为卵巢上皮性肿瘤起源于卵巢表面上皮（OSE） 卵巢表面上皮内陷形成卵巢上皮包涵体（OEI） 包涵体分别化生具有分化潜能的苗勒型上皮 ，其或态学分别类似于输卵管、子宫内膜、胃肠道、泌尿上皮

难解释点 卵巢表面上皮来源于泌尿生殖嵴表面的中胚叶上皮（转化的间皮）为何不形成卵巢恶性间皮瘤？而形成不同分子特性、种类、预后的肿瘤 正常卵巢没有与上皮性卵巢癌一致的化生上皮？浆液性和内膜样是苗勒氏上皮、粘液性是胃肠上皮、移形细胞癌是泌尿上皮性质 卵巢表面上皮表达的是间皮抗原而不表达苗勒氏标记物 多数包涵体可见纤毛细胞，完全不同于卵巢表面的扁平上皮 无法解释与浆液性卵巢癌一致的腹膜癌，

第二苗勒氏管起源模型 盆腔腹膜具有分化为苗勒氏上皮的潜能 卵巢肿瘤来源于输卵管旁、卵巢旁的第二苗勒氏系统，即苗勒氏上皮及其囊肿发生恶性变。 随着肿瘤的逐步增大、压迫破坏卵巢组织形成附件肿块，貌似起源于卵巢 Lancet Oncol 2008;9:1191-2297

卵巢外组织起源学说 卵巢浆液性肿瘤来自输卵管黏膜上皮 宫内膜样和透明细胞肿瘤来自异位的子宫内膜 黏液性和移行细胞肿瘤则有可能来自卵巢旁Wathard 细胞巢 除生殖细胞和性索间质细胞肿瘤为原发性卵巢肿瘤外，其他均为继发

高级别卵巢浆液性癌的起源 输卵管伞部是可能是BRCA(+)患者浆液性癌的起源 高级别浆液性癌很可能继发于输卵管上皮癌 高级别卵巢浆液性癌同时存在浆液性输卵管上皮内癌病变。故有学者提出输卵管伞部是卵巢浆液性癌的主要起源部位，

导致卵巢癌的途径1 卵巢表面上皮皮质包涵囊肿，卵巢表面上皮（有时是输卵管上皮细胞，子宫内膜或腹膜）形成包涵囊肿并在卵巢间质向苗勒氏管方向组织转化经基因突变或其他的转化过程演变为子宫内膜性、粘液性和浆液性交界性瘤。逐渐形成“I型肿瘤”

卵巢子宫内膜样癌和透明细胞癌 证据表明：卵巢子宫内膜样癌和透明细胞癌与子宫内膜异位有关 经全基因组分析：ARID1A抑癌基因突变不仅见于卵巢子宫内膜样癌和透明细胞癌组织，同时见于邻近的子宫内膜异位症癌变前期病灶

卵巢粘液性癌和移形细胞瘤 和移形细胞包涵体粘液性极为罕见 粘液性癌少部分似宫颈内膜，多为胃肠型 卵巢粘液性癌和移形细胞瘤有时伴随存在 推测给他来源于输卵管-腹膜交界部的移形细胞巢，此方面研究还甚少

导致卵巢癌的途径2 TP53基因突变和遗传毒性物质的作用促使上皮细胞不断增生，形成前体病变或p53信号 浆液性输卵管上皮内癌进展迅速，从伞部转移到邻近的盆腔器官（卵巢表面、子宫浆膜或腹膜）或细胞脱落种植至盆腹腔

研究与临床的启示 研究方面： 卵巢外起源学说提示上皮性肿瘤基因研究对照选择卵巢表面上皮为，不当应当选用相应起源上皮 诊断方面： 二元发病理论提示卵巢筛查诊断不能用一种方案

I型肿瘤可通过妇科检查、超声影像获得诊断，但这部分肿瘤较少（25%），仅占死亡率的10%，研发其肿瘤标记物意义不大 Ⅱ型肿瘤占卵巢肿瘤的75%，死亡率占90%，应为筛查的主要目标 Ⅱ型肿瘤起源于卵巢之外，追求局限于卵巢的早期诊断目标几乎不可能，因为只有0.5-1.25%的高级别浆液性癌局限于卵巢

35000人的每年筛查（超声+CA125）表明，与未筛查人群相比，卵巢癌的病死率并无差异 Ⅱ型卵巢肿瘤筛查的目的是发现微小肿瘤，而不是早的分期，应将 “早期诊断”转变为 “小体积诊断”

研究新方法 卵管镜检查 分子标记物 输卵管脱落细胞学 荧光分子标记显像技术

治 疗 肿瘤局限于卵巢时单纯附件切除 肿瘤生长慢化疗不敏感，针对不同肿瘤类型分子通路选择特异性分子靶向药物改善晚期Ⅰ型肿瘤患者的预后 治 疗 I型肿瘤 肿瘤局限于卵巢时单纯附件切除 肿瘤生长慢化疗不敏感，针对不同肿瘤类型分子通路选择特异性分子靶向药物改善晚期Ⅰ型肿瘤患者的预后

治 疗 Ⅱ型肿瘤 Ⅱ型癌晚期病例多，对化疗敏感，以肿瘤减灭术和联合化疗为主 Ⅱ型癌P53、BRCA基因失活多见，可应用PARP抑制剂 治 疗 Ⅱ型肿瘤 Ⅱ型癌晚期病例多，对化疗敏感，以肿瘤减灭术和联合化疗为主 Ⅱ型癌P53、BRCA基因失活多见，可应用PARP抑制剂 高级别卵巢浆液性癌、输卵管癌、原发性腹膜癌按同一癌处理

预 防 因良性疾病需行子宫附件手术时预防性切除输卵管而保留卵巢，输卵管切除取代全附件术 行绝育手术的妇女，以输卵管切除代替结扎术 预 防 因良性疾病需行子宫附件手术时预防性切除输卵管而保留卵巢，输卵管切除取代全附件术 行绝育手术的妇女，以输卵管切除代替结扎术 遗传性卵巢癌家族史BRCA(+)高危卵巢癌患者，仅单纯双侧输卵管切除代替预防性卵巢切除 为保留输卵管的良好血运，伞端切除代替全输卵管切除

谢谢！