第九章 液体制剂

第七节 乳剂

第七节　乳剂 一、概述 二、乳化剂 三、乳剂的形成理论 四、影响乳剂类型的主要因素 五、乳剂的稳定性 六、乳剂的制备 七、乳剂的质量评定

一、概述 乳剂系指两种互不相溶的液体， 其中一种液体以小液滴状态分散在 另一种液体中所形成的非均相分散体系。 定义 分散 非均相 乳剂 內相、 不连续相、 分散相 外相、 连续相、 分散介质 乳剂

一、概述 物理稳定性： 动力学不稳定体系——沉降或上浮 热力学不稳定体系——聚集

乳化剂的种类、性质和相体积比决定乳剂类型。 一、概述 1. 乳剂的基本组成 基本组成 水相 (W) — 水或水溶液； 油相(O) — 与水不相混溶的有机液体 乳化剂 — 防止油水分层的稳定剂 其他组成 防腐剂、矫味剂…… 乳化剂的种类、性质和相体积比决定乳剂类型。

乳剂的类型 基本型 复合型 W/O/W O/W 内相 外相 W/O 水包油 油包水 水包油包水 油包水包油 O/W/O

水包油(O/W)与油包水(W/O)型乳剂的区别 外观 乳白色 油状色近似 稀释 可用水稀释 可用油稀释 导电性 导电 不导电或几乎不导电 水溶性颜料 外相染色 内相染色 油溶性颜料 滤纸润湿法 液滴迅速铺展，中心留有油滴 不能铺展

亚微乳(submicroemulsion) 2. 乳剂的分类 根据乳滴的大小，将乳剂分为: 普通乳(emulsion) 亚微乳(submicroemulsion) 纳米乳(nanoemulsion) 1 ~ 100 m 0.1 ~ 1.0 m 0.01 ~ 0.1 m

3. 乳剂的特点 液滴的分散度高--吸收快、药效好，生物利用度高； 油性药物的乳剂--计量准确，服用方便； O/W型乳剂--可掩盖不良味道； 外用乳剂--改善皮肤、黏膜的透过性，减少刺激； 静脉注射乳剂--体内分布快、有靶向性；静脉营养乳剂是高能营养输液的重要组成部分。

二、乳化剂 在乳剂的形成、稳定及发挥药效方面起重要作用。 作用 要求 具有较强的乳化能力； 降低表面张力使乳剂保持一定的分散度和稳定性。 　　在乳剂的形成、稳定及发挥药效方面起重要作用。 作用 要求 具有较强的乳化能力； 一定的生理适应能力，无毒，无刺激性； 受各种因素的影响小，稳定性好。 降低表面张力使乳剂保持一定的分散度和稳定性。 在乳剂制备过程中不必消耗更多的能量。

（一）乳化剂的种类 表面活性剂 天然乳化剂 固体微粒乳化剂 辅助乳化剂

1. 表面活性剂类乳化剂 特点： 分类 乳化能力强，性质比较稳定，容易在乳滴周围形成单分子乳化膜; 混合使用效果更好。 阴离子型乳化剂 非离子型乳化剂

1. 表面活性剂类乳化剂 (1) 阴离子型表面活性剂 多外用 极性亲水基 O/W型：硬脂酸钠、硬脂酸钾、油酸钠、油酸钾、十二烷基硫酸钠等。 Na+ - 非极性疏水基 O/W型：硬脂酸钠、硬脂酸钾、油酸钠、油酸钾、十二烷基硫酸钠等。 W/O型：硬脂酸钙

1. 表面活性剂类乳化剂 (2) 非离子型表面活性剂 内服，但不能静注 脂肪酸山梨坦 —— (W/O型) Span类，如20，40，60，80等； 聚山梨酯 —— (O/W型) Tween类，如20，40，60，80等， 聚氧乙烯脂肪酸酯类(Myrij) —— (O/W型) Myrij 45，49，52等， 聚氧乙烯脂肪醇醚类(Brij) —— (O/W型) Brij 30，35， 聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类 —— (O/W型或W/O) （Poloxamer、 Pluronic F68 ）

2. 天然乳化剂 优点： 缺点： 亲水性较强，能形成多分子乳化膜， 可制成O/W型乳剂， 多数有较大的粘度，能增加乳剂的稳定性。 使用时应加入防腐剂； 因不能或很少降低两相间界面张力所以用量较大。

2. 天然乳化剂 O/W型乳化剂 O/W型乳化剂 O/W型乳化剂 O/W型乳化剂 为强O/W型乳化剂 阿拉伯胶(acacia) 西黄蓍胶(tragacanth) O/W型乳化剂 明胶(gelatin) O/W型乳化剂 杏树胶(almond) O/W型乳化剂 含有7%的卵磷脂 卵黄(yolk) 为强O/W型乳化剂

3. 固体微粒乳化剂 不溶性微细固体粉末，可聚集在油-水界面形成固体微粒膜。 固体粉末与水相的接触角决定乳剂类型！ θ>90°则形成W/O型乳剂： 　　氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁、炭黑等。 θ<90°时形成O/W型乳剂： 　　氢氧化镁、氢氧化铝、二氧化硅、硅皂土、白陶土等；

4. 辅助乳化剂 乳化能力很弱或无，但能提高乳剂黏度，并能使乳化膜强度增大，防止液滴合并。 增加水相黏度：甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、 羟丙基纤维素、海藻酸钠、西黄蓍胶、 阿拉伯胶、黄原胶等 增加油相黏度：鲸蜡醇、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、 硬脂酸、硬脂醇等

（二）乳化剂的选择 A B D C 口服乳剂选择天然乳化剂或Tween类; 外用乳剂选择无局部刺激的表面活性剂类； 静脉注射选择磷脂；泊洛沙姆。 O/W型乳剂选择O/W型乳化剂；W/O型乳剂选择W/O型乳化剂。 乳剂的类型 乳剂给药途径 A B 混合乳化剂 D 乳化剂性能 C 阴离子和阳离子型不能混合使用。 选择乳化能力强、性质稳定、受外界影响小、无毒无刺激的乳化剂。 调节HLB值 形成复合凝聚膜 增加乳剂黏度

混合乳化剂中HLB值的调节 0 20 HLB value — 亲水亲油平衡值 (Hdrophile-Lipiophile-Balance) 　0　　　　　　　　　　　　　20 石蜡 PEG 亲油性 亲水性

混合物的HLBA·B计算公式 式中， WA——乳化剂A的重量（或百分重量）； WB——乳化剂B的重量（或百分重量）； HLBA——乳化剂A的HLB值； HLBB——乳化剂B的HLB值。

三、乳剂的形成理论 （一）降低表面张力 （二）形成牢固的乳化膜 1. 单分子乳化膜 2. 多分子乳化膜 3. 固体微粒乳化膜

（一）降低表面张力 乳剂属于热力学不稳定分散系统。形成乳剂的水相 与油相之间存在界面张力。 分散 ---表面积 ---表面自由能 ---不稳定 乳化剂---表面张力 ---表面自由能 ---稳定 适宜的乳化剂，是形成稳定乳剂的必要条件。

(二) 形成牢固的乳化膜 乳化剂能被吸附于液滴的周围，在降低油、水两相表面张力和表面自由能同时，有规律地排列在液滴表面形成乳化剂膜，阻止液滴合并。 在乳滴周围形成的乳化剂膜称为乳化膜。 乳化剂在乳滴表面上排列越整齐，乳化膜越牢固，乳剂越稳定。

(二) 形成牢固的乳化膜 乳化膜有三种类型： O/W乳剂界面膜 2 1 3 ①单分子乳化膜 ②多分子乳化膜 ③固体微粒乳化膜

①单分子乳化膜 表面活性剂类乳化剂被吸附于乳滴表面，有规律地定向排列，形成单分子乳化膜，明显地降低了表面张力，并可防止液滴相遇时合并，增加了乳剂的稳定性。 离子型表面活性剂乳化剂，形成的单分子乳化膜是离子化的，由于同种电荷相互排斥，阻止乳滴合并，而使乳剂更加稳定。 非离子型表面活性剂作乳化剂所形成的单分子乳化膜，由于从溶液中吸附离子，也可以带电。

② 多分子乳化膜 高分子化合物作乳化剂可以在分散的乳滴周围形成多分子乳化膜。但并不能有效地降低表面张力，形成的多分子乳化膜像在乳滴周围包了一层衣，能有效地阻碍乳滴的合并。 另外，高分子化合物还可增加连续相的粘度，有利于提高乳剂的稳定性，如明胶、阿拉伯胶等。

③ 固体微粒乳化膜 固体微粒作乳化剂时，由于它对水相和油相有不同的亲和力，因此对油水两相表面张力有不同程度的降低，在乳化过程中固体微粒被吸附于乳滴表面，形成固体微粒乳化膜，阻止乳滴合并，增加乳剂的稳定性。 如二氧化硅、硅皂土、氢氧化镁等。

四、影响乳剂类型的主要因素 基本的乳剂类型是O/W型和W/O型。决定乳剂类 型的因素很多,最主要是乳化剂的性质和乳化剂的 HLB值,其次是形成乳化膜的牢固性、相容及比、温 度制备方法等。 1. 乳化剂分子结构和性质的影响 2. 相容积比的影响

乳化膜示意图 膜 水 油 水 油 水 油 ①HLB值大 　 ②HLB值小

1. 乳化剂分子结构和性质的影响 ① 乳化剂是表面活性剂： 形成乳剂时，亲水基伸向水相，亲油基团伸向油 相。 若亲水基大于亲油基，乳化剂伸向水相部分较大， 使水相表面张力降低很大，可形成O/W型乳剂。 若亲油基大于亲水基，则恰好相反，形成W/O型 乳剂。

1. 乳化剂分子结构和性质的影响 ② 天然或合成高分子乳化剂： ③ 固体微粒乳化剂： 亲水基特别大，而亲油基很弱，降低水相表面张 力大，形成O/W型乳剂。 ③ 固体微粒乳化剂： 若亲水性大则被水相润湿，降低水的表面张力， 形成O/W型乳剂，反之则形成W/O型乳剂。 但若乳化剂亲水性太大，极易溶于水，反而使形 成的乳剂不稳定。

1. 乳化剂分子结构和性质的影响 经研究发现，乳剂的亲水性和溶解度也能影响 乳剂的形成。通常易于溶于水的乳化剂有助于形 成O/W乳剂，易溶于油的乳化剂有助于形成W/O 乳剂。油、水两相中对乳剂化剂溶解度大的一相 将成为外相，即分散介质。乳化剂在某一相中的 溶解度越大，表示两者的相溶性越好，表面张力 越低，体系的稳定性越好。

2. 相容积比的影响 油、水两相的容积比简称相容积比（phase volume ratio)。 具有相同粒径的球体 最大体积74% 分散相浓度一般在40% ~ 60%， 超过60% 小于25% 合并、转相 分层

五、乳剂的稳定性 转相 絮凝 合并破裂 分层 酸败 phase inversion flocculation coalescence breaking 分层 酸败 emulsion creaming acidification

1. 分层 （delamination） 现象：放置，出现分散相粒子上浮或下沉的现象。 也叫乳析（creaming） 主要原因：密度差（由重力产生） 措施：增加分散介质黏度；调节相容积比 特点：轻轻振摇即能恢复成乳剂原来状态（界面膜及乳滴大小没有变）－可逆过程，容易引起絮凝和破坏。

2. 絮凝（flocculation） 现象：分散相液滴发生可逆的聚集现象，形成疏松聚 集体。 主要原因：乳剂中的电解质和离子型乳化剂的存在，同时絮凝与乳剂的黏度、相容积比等因素有关。 措施：调整ζ电位。 特点：可逆过程，经振摇后仍能恢复成均匀状态。液滴及乳化膜完整，但稳定性降低，表示趋于合并破裂。

3. 转相（phase inversion） 现象： O/W型乳剂 W/O型乳剂 原因：乳化剂性质的改变 相容积比的变化： 　 W/O型乳剂 —— φ50%~60%时易转相 　 O/W型乳剂 —— φ90%时易转相。 O /W W/O

4. 合并(coalescence)与破裂(demulsification) 现象：合并—— 　　乳滴周围的乳化膜破坏，液滴合并成大液滴。 破裂—— 　　乳滴的合并进一步发展使乳剂分为油水两相的现象。 合并和破裂是不可逆过程（乳化膜被破坏）　　 措施：尽可能保持乳滴均一；增加分散介质黏度

5. 酸败 光、热、空气等 变质乳剂 微生物等 有效措施　—　添加 抗氧剂 防腐剂

六、乳剂的制备 1.油中乳化法 2.水中乳化法 乳化剂 油 混 合 水 初乳 乳剂 干胶法（油中乳化剂法） 乳化剂 水 混 合 油 初乳 湿胶法（水中乳化剂法） 2.水中乳化法 初乳中油、水、胶的比例是： 植物油为 4：2：1，挥发油为 2：2：1液体石蜡为 3：2：1

新生皂（钠皂、有机胺皂为O/W乳化剂，钙皂则为W/O型乳化剂） 六、乳剂的制备 新生皂（钠皂、有机胺皂为O/W乳化剂，钙皂则为W/O型乳化剂） 硬脂酸、油酸等 3．新生皂法 植物油 搅拌 或 振摇 乳剂 碱溶液 氢氧化钠、氢氧化钙、三乙醇胺等 此法多用于乳膏剂的制备

六、乳剂的制备 4．两相交替加入法 适用于乳化剂用量较多时 搅拌 或 振摇 搅拌 或 振摇 水 油 乳化剂 乳剂

六、乳剂的制备 5．机械法 油相 水相 乳化剂 可不考虑 混合顺序 乳匀机 6．纳米乳的制备 乳 剂 7．复合乳剂的制备

（二）乳剂的制备设备 乳钵 高压乳匀机 超声波乳化器 胶体磨

纳米机的工作示意图 剪切力！ 冲击力！ (超音波・高频波etc） 试料投入 试料吸入 高压送液

（三）乳剂中药物的加入方法 亲油性药物 —— 溶解于油相； 亲水性药物 —— 溶解于水相； 药物既不溶于油相也不溶于水相 —— 用亲和性 大的液相研磨药物，制成乳剂。

例：鱼肝油乳（cod liver oil emulsion） [处方] 鱼肝油 500 ml 阿拉伯胶（细粉） 125 g 纯化水 适量 全量 1000 ml 油相，药物 乳化剂 稳定剂 矫味剂 矫味剂 防腐剂

[制法] 将阿拉伯胶与鱼肝油研匀，一次加入纯化水250ml，研磨制成初乳，加糖精钠水溶液、挥发杏仁油、尼泊金乙酯醇液，再缓缓加入西黄蓍胶胶浆，加纯化水至1000ml，搅匀，即得。 [注解] 阿拉伯胶—乳化剂；鱼肝油—油相，药物；糖精钠，挥发杏仁油—矫味剂；尼泊金乙酯—防腐剂；西黄耆胶—稳定剂。

七、乳剂的质量评价 1. 测定乳剂的粒径大小 2. 分层现象观察 3. 乳滴合并速度测定 4. 稳定常数的测定

1. 测定乳剂的粒径大小 乳滴粒径大小是衡量乳剂质量重要指标。 乳剂粒径的测定方法： （1）显微镜测定法：0.2 - 100m （3）激光散射光谱(PCS)法：0.01 - 2m （4）透射电镜(TEM)法：0.01 -20m

2. 分层现象观察 衡量乳剂稳定性的重要指标；筛选处方或比较不同乳剂的稳定性 为了在短时间内观察乳剂的分层，可用离心法加速其分层，以4000 r/min离心15分钟，如不分层可认为乳剂质量稳定。 将乳剂放在半径为10cm的离心管中以3750r/min速度离心5小时，可相当于放置1年因密度不同产生的分层，絮凝或合并的结果。

3. 乳滴合并速度测定 乳滴合并速度符合一级动力学过程，其直线方程为：   式中，N----t时间的乳滴数；N0----t0时的乳滴数；K----合并速度常数；t----时间。测定不同时间t时的乳滴数N，可求出乳滴的合并速度常数K，用以评价乳剂的稳定性。

4. 稳定常数的测定 乳剂离心前后光密度变化百分率称为稳定常数，用Ke表示，表达式为： A0--未离心乳剂稀释液的吸光度

4. 稳定常数的测定 对特别稳定的乳剂，可以2000-3000r/min离心10分钟; 稀释倍数以吸光度值在0.3-0.7范围为好。

谢谢!