第五节 糖类药物

糖、核酸、蛋白质并列为生命体中最重要的3种大分子 生命体中的三大分子 糖、核酸、蛋白质并列为生命体中最重要的3种大分子 核酸 蛋白质 多糖 由于糖结构的复杂性多样性以及研究手段的局限， 目前对糖结构和功能的研究落后于核酸和蛋白质， 被认为是生物化学最后的巨大前沿之一

糖与小分子化合物（醇、酯、三萜、黄酮等）以共价键结合的复合物 糖类在自然界中的存在形式 单糖 丙糖、丁糖、戊糖、己糖 简单 糖类 寡糖 2~20个单糖分子聚合而成的短链结构 多糖 许多单糖分子聚合而成的长链结构 糖类 糖蛋白 糖与蛋白质以共价键结合的复合物 蛋白聚糖 复合 糖类 糖脂 糖与脂类以共价键结合的复合物 脂多糖 糖苷 糖与小分子化合物（醇、酯、三萜、黄酮等）以共价键结合的复合物

多糖结构的复杂性 空间结构 四级结构 三级结构 二级结构 一级结构

多糖的一级结构 通常指糖基组成，糖基排列顺序，相邻糖基连接方式，异头物构型， 糖基有无分支，分支的位置与长短以及糖基上羟基的取代情况等。 A. 组成复杂

二肽与双糖 2个相同氨基酸连接形成的二肽仅1种 Ala 2个相同单糖连接形成的双糖有11种

B. 糖残基的随机修饰和转变 多糖在生物体内合成的过程中，糖链中不同羟基可发生硫酸 化、氨基化、羧甲基化、醛酸化等多种修饰，甚至可转变为 另一种单糖，且这种修饰和转变具有一定程度的随机性。 类肝素的羧甲基化和硫酸化修饰

C. 分子质量不均一 具有高聚物的特征，分子量呈多分散性，用实验方法测得的 分子量是具有统计意义的平均值。 糖链分子量的不均一是引起糖类药物副作用的原因之一，同 时也增加了糖类药物质量控制的难度。 伴有出血、血小板减少、骨质疏松等副作用，且半衰期短 肝素 Mw = 3~30 kD 低分子量肝素 出血和血小板减少等副作用小，生物利用度高，半衰期长 Mw = 4~6 kD 肝素抗凝作用的活性中心，不包含引起其他副作用的活性结构域，更安全有效 肝素五糖

多糖的空间结构 可拉伸带状 屈曲状螺旋 皱纹型带状 柔顺的弯曲

糖类结构的复杂性决定了其功能的多样性 调节 免疫 功能 调节血糖血脂 抗 肿瘤 抗 辐射 损伤 抗 氧化 抗 病毒 抗 突变 抗 衰老 抗 多糖类药物的药理活性 调节 免疫 功能 调节血糖血脂 抗 肿瘤 抗 辐射 损伤 抗 氧化 抗 病毒 抗 突变 抗 衰老 抗 凝血 抗 溃疡

多糖的构效关系

糖类药物的研究 种类繁多 新药研究带来了无限的可能性…… 糖链 作用广泛

Txt5 多糖的分类（按照其来源不同来分） Text4 Text3 Text1 海藻 植物 微生物 动物 Text6

多糖在细胞内的存在方式 游离型 结合型:糖蛋白，如人参多糖、黄芪多糖等 脂多糖，如胎盘脂多糖、细菌脂多糖等。

2010年版《中国药典》收载的多糖类药品

粘多糖的特点 粘多糖：是指含有氨基糖与糖醛酸或它的衍生物的多糖。 粘多糖在结构上的特点： 1. 粘多糖基本上是由特殊的重复双糖单位构成，在此双糖单 位中包括一个 N - 乙酰氨基己糖 2. 粘多糖的组成结构单位中有两种糖醛酸 , 即： D 葡萄糖醛酸 和 L 艾杜糖醛酸；有两种氨基己糖，即：氨基 葡萄糖和 氨基 半乳糖 3. 粘多糖中还有若干其它单糖作为附加成分，如半乳糖等

粘多糖的连接方式

几种粘多糖的重复单位 甲壳素 硫酸皮肤素 软骨素 硫酸乙酰肝素 透明质酸 4-硫酸软骨素 硫酸角质素 6-硫酸软骨素

糖链的生产 理论上可以生产任何一种结构的糖链。但是，从成本和时间角度考虑，合成链长的糖链并不现实。只要确立了工业合成工艺过程就可以大量生产 只要材料成本便宜，就有可能便宜地、大批量地得到糖链 利用微生物生产糖链及糖链复合体的方法，只要确立了菌种和培养方法，就有可能便宜地、大批量地得到糖链。协和发酵公司正在开发利用基因重组微生物的发酵技术 基于克隆的糖转移酶的基因，利用其表达系统合成的糖转移酶把糖分子连接起来。作为酶法可以在各种合成工艺中使用

A. 有机合成 肝素五糖的化学合成 需64步反应 相对于核酸和蛋白质合成，尚不能实现自动化和高效化。 合成过程中要兼顾区域选择性、立体选择性和产率，因此需要极为 精巧的保护基设计策略，合成四个糖以上的寡糖难度极大。 肝素五糖的化学合成 肝素五糖是肝素的抗凝活性中心，由于其不包含引起肝素其他副作 用的活性结构域，因此安全性更高。 肝素五糖的化学合成 需64步反应

肝素 硫酸软骨素 黄芪多糖 枸杞多糖 香菇多糖 灵芝多糖 海洋真菌多糖 螺旋藻多糖 （三）糖类药物的研究与创新 B. 从天然物中提取 肝素 硫酸软骨素 黄芪多糖 枸杞多糖 动物 植物 活性多糖 微生物 海洋生物 香菇多糖 灵芝多糖 海洋真菌多糖 螺旋藻多糖

多糖分离纯化的一般方法

本实验室建立了均一透明质酸的生物合成途径 C.代谢工程改造微生物的发酵 生物体内糖链合成的关键酶包括糖苷酶、糖苷合成酶和糖基转移酶。 这些酶是基因的一级表达产物，糖链是基因的二级表达产物。 糖苷酶 DNA RNA 糖苷合成酶 糖链 糖基转移酶 本实验室建立了均一透明质酸的生物合成途径 利用基因工程技术向本身内引入不具有透明质酸合成能力但可以大量分泌表达外 源多糖的枯草芽孢杆菌中引入透明质酸合成酶基因片段rPmHAS ，建立透明质酸 的生物合成途径，并对这些酶系进行表达控制，实现均一透明质酸的生物合成

三硫酸双糖与二硫酸双糖以2：1比例在分子中连结。 三硫酸双糖中是L-艾杜糖醛酸，二硫酸双糖中是D-葡萄糖醛酸 肝素的结构 含硫酸基的酸性粘多糖 三硫酸双糖与二硫酸双糖以2：1比例在分子中连结。 三硫酸双糖中是L-艾杜糖醛酸，二硫酸双糖中是D-葡萄糖醛酸

肝素的性质 分子量不均一，有高中低三类不同分子量组成，平均分子量12000±6000，从3000-37500。 易溶于水，不溶于乙醇、丙酮等有机溶剂，其游离酸在乙醚中有一定溶解性。 含硫酸基和羧基，呈强酸性，为聚阴离子。 N-硫酸基对酸敏感，在碱性条件稳定。

肝素生产工艺

肝素生产工艺

“糖链”——三种使用途径 ① ② ③ 已经实用化 接近实用化 设想阶段 直接使用 糖链作为DDS等的工具使用 糖链作为标靶使用 透明质酸 治疗流行性感冒用药 “达米福尔”“利连扎” 蘑菇多糖类提取物 干扰素等 墨角藻聚糖 抗凝固剂 “Idraparinux”等 糖链修饰 促红细胞生成素 “Aranesp” （美国Amgen公司、日本麒麟啤酒公司临床试验中） 抗癌药 候补自身免疫疾患治疗药 稳定化半乳糖凝集素Gallecutin 9 (galfamer进行临床试验前准备)等 (法国Sanofi-Aventis 公司临床试验中) 下一代的化妆品 新型诊断药 糖医药品 （Asa糖等） 新一代蛋白质医药 抗病毒药 抗菌药 糖链修饰胰岛素、 抗体医药等 抗癌药 （抑制癌转移药等）

糖链作为工具使用（使用途径② ）

糖链作为标靶使用（使用途径③ ）