Oral delayed- release preparations 口服迟释制剂 Oral delayed- release preparations

本节主要内容 概述 生物粘附材料 口服胃内滞留制剂 口服小肠迟释制剂 口服结肠迟释制剂

概 述 口服迟释制剂： 制备迟释制剂的目的： 系指药物经口服后直接输送到胃肠道某一特定部位，再以速释或缓释、控释给药的剂型。 概 述 口服迟释制剂： 系指药物经口服后直接输送到胃肠道某一特定部位，再以速释或缓释、控释给药的剂型。 制备迟释制剂的目的： ①改善药物在胃肠道吸收，避免在胃肠生理环境下失活； ②治疗胃肠道局部疾病，提高疗效，降低毒副作用； ③避免缓、控释制剂因受胃肠运动影响而吸收不完全、 个体差异大等。

胃肠道的组成 胃肠道是由胃、小肠和大肠 小肠是由空肠、 回肠、盲肠三部分组成 大肠是由升结肠、 横结肠、降结肠三部分组成 根据胃肠道不同病灶部位与药物的吸收部位， 口服定位系统可分为：口服胃滞留制剂、 口服小肠迟释制剂、口服结肠迟释制剂。

一、生物粘附材料 按其来源不同可分为： 1.天然粘附材料 2.半合成粘附材料 3.合成粘附材料 三大类

粘附 机理 胃肠道粘膜表面的上皮细胞能分泌一种主要含糖蛋白的粘液，不同的粘膜所分泌糖蛋白的量及其分子量稍有差异。糖蛋白的寡聚糖侧链约为63％，其余为蛋白内核，分子中有酸性基团，在pH>2.6的环境中酸性基团发生离解，分子中的离子及极性基团是电性吸引的粘附作用发生的物质基础。

1.天然粘附材料 常用的有：多糖类物质果胶、壳聚糖、葡萄糖、海藻酸盐、岩藻糖胺、硫酸软骨素、植物凝血素；明胶、淀粉；植物凝集素等。 天然粘附材料特点： 生物相容性好、 毒性低， 有些天然材料还具有生物降解性。

天然的多糖类物质具有生物粘附作用 ？？？ 因为它们都含有起粘附作用的活性基团， 如羟基、羧基、羰基或氨基等， 可与粘液糖蛋白以氢键结合。

2.半合成粘附材料 常用的有：纤维素的衍生物以及天然材料衍生物，如：羟乙基纤维素(HEC)、羟丙甲纤维素(HPMC)及羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、甲壳素及衍生物等。 特点： 来源广、成本低、具有生物惰性。

纤维素衍生物具有生物粘附作用 ？？？ 纤维素衍生物和粘液糖蛋白之间存在： 氢键、范德华力、疏水键等 可导致生物粘附。

甲壳素及衍生物具有生物粘附作用 ？？？ 甲壳素是一种多聚氨基糖， 分子中的氨基、羟基， 与粘液的糖蛋白形成氢键而粘附。

3.合成粘附材料 特点： 合成粘附材料成本低， 有统一的质量标准。 是以聚甲基丙烯酰胺或聚丙烯酸为主干的聚合物。 目前以卡波姆应用最广。卡波姆是丙烯酸与烷基蔗糖交联聚合而成，按其聚合度和比例的差异可分为多种型号，如卡波姆940、1342、934p等，其中以卡波姆934p毒性最小，应用最广。 特点： 合成粘附材料成本低， 有统一的质量标准。

卡波姆 具有生物粘附作用 ？？？ 卡波姆的生物粘附能力主要来自分子中的 羟基、羧基及表面活性作用。 由于卡波姆的粘附力太强，有时能损伤粘膜表面，所以卡波姆宜和其他材料混合使用以便调节其粘附强度

是一类能延长药物在胃内滞留时间、增加药物在胃或十二指肠的吸收程度、降低毒副作用、稳定血药浓度、减少服药次数、提高临床疗效的新型制剂。 二、口服胃滞留制剂 概 念 是一类能延长药物在胃内滞留时间、增加药物在胃或十二指肠的吸收程度、降低毒副作用、稳定血药浓度、减少服药次数、提高临床疗效的新型制剂。

特 点 胃内滞留型制剂在胃内的停留时间较一般制剂长(通常>4 h)， 通过制剂中聚合物的作用缓慢释放药物， 从而提高药物的生物利用度

分 类 胃内 漂浮型 根据药物制剂在体内的大小、比重及作用机制，将胃内滞留型释药系统分为三种类。 胃内膨胀型 胃壁 黏附型

1.胃内漂浮型滞留系统 是指根据流体动力学平衡（HBS）原理设计， 口服后可以维持自身密度小于胃内容物密度， 该制剂于胃液中呈漂浮状态。

组成 原理 HBS型胃漂浮制剂的 药物、 亲水凝胶骨架材料 （一种或多种） 附加剂等。 制成的胶囊剂、 片剂或其他剂型。 口服胃液后，外层凝胶膨胀，在制剂表面形成一层凝胶屏障，防止骨架水化速度过快， 维持骨架密度小于胃内容物密度(1.004～1.01)而漂浮于胃液上，使其不受胃排空影响，成为长时间滞留于胃中的药物贮库, 药物从凝胶骨架中缓慢向胃液中迁移，直到所负载的药物释放完全。 药物、 亲水凝胶骨架材料 （一种或多种） 附加剂等。 制成的胶囊剂、 片剂或其他剂型。

亲水凝胶骨架材料 可溶性或不溶性海藻酸盐、 果胶、洋槐豆胶、金合欢胶、罗望子胶、 黄原胶和琼脂等。 HPMC、EC、MC、HPC、HEC、 CMC、CMC-Na、PVP、PVA、 可溶性或不溶性海藻酸盐、 果胶、洋槐豆胶、金合欢胶、罗望子胶、 黄原胶和琼脂等。

即一些碳酸盐与枸橼酸联合使用，遇胃酸，产生CO2气体，并包被于表面凝胶层，有助于减轻制剂密度，增加漂浮力； ②发泡剂 即一些碳酸盐与枸橼酸联合使用，遇胃酸，产生CO2气体，并包被于表面凝胶层，有助于减轻制剂密度，增加漂浮力； 附加剂 ①助漂剂 即疏水且相对密度较小的单硬脂酸甘油酯、十六醇、十八醇、蜂蜡、硬脂酸等，但用量太大会影响药物的释放 ③致孔剂或阻滞剂 :乳糖、 甘露醇、PVP、PEG 或丙烯酸树脂等 ④调节流动性及可压性 : 微晶纤维素或微粉硅胶 但应控制加入量， 以防影响制剂漂浮

理想的HBS型胃内漂浮缓控释给药系统应具有以下特征： ①骨架必须具有一定的强度以形成连续的凝胶屏障； ②必须维持制剂的密度小于胃内容物密度； ③骨架溶蚀必须缓慢以维持药物贮库作用。

哪些药物适合制备HBS型胃内漂浮缓控释给药系统？？？ ①因肠道pH太高而溶解度降低的药物如吠喃苯胺酸； ②主要于胃内发挥作用的药物如抗酸药； ③在小肠上部有特殊吸收部位的药物如维生素B2； ④主要从胃部吸收的许多酸性药物； ⑤需要控缓释的大多数药物（旨在改善生物利用度）。 但胃内不稳定或刺激性太大的药物不宜设计成胃内滞留型制剂。

影响漂浮性能的因素 材料的选用 制备工艺的影响 干制剂的密度和持浮力 生理因素的影响

2．胃内膨胀型滞留系统 胃内膨胀型制剂是一种可在胃内迅速膨胀至无法通过幽门进入肠道的程度，从而滞留在胃中释药的给药系统。 膨胀剂的选择是此给药系统设计的关键。 直径大于2mm的颗粒需要胃研磨至小于2mm时才会被排空。

为安全起见，膨胀型胃内滞留制剂在临床使用前应具备如下条件： ①系统应尽量不影响胃的蠕动； ②系统边缘应较钝，以免损伤胃黏膜； ③系统不会因其在胃内滞留时间较长而导致组织损伤。 为避免组织损伤，系统降解应适当加快。

3．胃壁黏附型滞留系统 该类给药系统希望把药物结合在胃粘膜或上皮细胞表面，达到延长胃内滞留时间的目的 。 基本机制：聚合物同粘膜通过静电吸引或由于水化形成氢键而相互结合。实验结果表明阴离子型聚合物的结合能力高于中性及阳离子型聚合物。由于胃内特殊的生理环境（胃液呈酸性，胃粘膜厚且总处于更新之中），使得这种给药系统可行性较小。

报道较多的黏附性材料有卡波姆、CMC-Na、HPMC等，同时合用吸收促进剂如壳聚糖及其衍生物，可增强其透过细胞的能力，提高黏附性能。

三、口服小肠迟释制剂 为了防止药物在胃内失活或对胃的刺激，可制成口服小肠迟释制剂，常称口服肠溶制剂，它在胃的生理环境不释药，而按预定要求在小肠完全释放。

四、口服结肠迟释制剂 口服结肠迟释制剂(oral colon delayed-relase preparations) 亦称结肠定位给药系统 (oral colon-specific drugd elivery systems，OCDDS)， 可避免口服药物在消化道上段的被破坏或释放，而在人体结肠释药发挥局部或全身治疗作用。

结肠部位的特点是：它比胃与小肠转运时间长而酶活性较低，可以使药物具有较高的生物利用度，且可延长药物吸收时间，哮喘、高血压等有一定意义；结肠释药对治疗结肠局部病变（如Crohn氏病、溃疡性结肠炎、结肠癌、结肠性寄生虫病等）特别有效；而在胃肠道上段易降解的肽类和蛋白质类药物，均可制成口服结肠迟释制剂使用。

分类 按照释药原理，OCDDS可大致分为四类， 时滞释药型给药系统； pH依赖型给药系统； 酶解型给药系统； 压力控制型给药系统。

时滞释药型 利用口服药物达到结肠的时间(5-12h)，即利用时滞效应设计，但因在结肠停留的时间受到食物的影响，最好对食物加以控制； 或者同时采用pH敏感材料或对结肠有粘附性的材料，才能取得较好效果。

pH依赖型 通常消化道中胃的pH为0.9～1.5，小肠为6.0～6.8，结肠为6.5～7.5。利用在高pH环境下才溶解的聚合物如聚丙烯酸树脂包衣，可使药物在较低pH环境的胃、小肠部位不释放，从而实现结肠定位给药。 单凭pH敏感来设计不太可靠，通常可以与时滞型结合，以便提高结肠释药的效果。

酶解型 利用某些只能在结肠部位特有的微生物产生的酶的作用下降解的聚合物，而实现结肠定位释药的给药系统称为酶解型结肠定位释药系统。

作用机制 结肠内有大量的细菌，细菌可占固体总量的20%～30%，某些细菌可产生β-葡萄苷酸酶、β-葡萄苷酶、纤维素酶、硝基还原酶、偶氮还原酶、α-脱羟酶、胆固醇脱氢酶等物质。 许多高分子材料如果胶、瓜尔胶、偶氮类聚合物和α-环糊精、β-环糊精、 -环糊精等在结肠被这些酶所降解。 这些高分子材料作为药物载体在胃、小肠由于相应酶的缺乏不能被降解。

酶解型结肠定位给药系统 常用的材料 偶氮聚合物：是一种含有氮氮双键类材料，只有在结肠细菌偶氮还原酶的作用下氮氮双键断裂，聚合物降解，是结肠靶向给药系统的适宜材料。 多糖类：如葡聚糖、壳聚糖、环糊精、直链淀粉和果胶等。

压力控制型 压力控制型释药不仅依赖于胶囊的大小、包衣的厚度和高难的制药技术，而且依赖于人体结肠内压力。 在人体正常的24ｈ昼夜节律下，结肠内压力受各种生理条件因素影响变化很大，导致药物释放个体差异较大，不能确保药物预期内释放。

pulsatile drug delivery system 脉冲式和自调式给药系统

一、概 述 脉冲式给药系统 (pulsatile drug delivery system) 又称定时释放系统 一、概 述 脉冲式给药系统 (pulsatile drug delivery system) 又称定时释放系统 是根据人体的生物节律变化特点，按时辰药理学和时辰治疗学原理设计的新型控释给药系统。

避免某些药物因持续高浓度造成的受体敏感性降低和细菌耐药性的产生。 控释 制剂 特点 脉冲式 给药系统 ≠ 避免某些药物因持续高浓度造成的受体敏感性降低和细菌耐药性的产生。 其目的不是维持稳定的血浓药度，而根据生理治疗需要，在疾病发作前按预定时间单次或多次释放药物，可有效地预防和治疗疾病，减少药物可能引发的副作用。

分类 因技术不同，可将口服脉冲制剂分为： 渗透泵定时释药系统、 包衣脉冲系统、 定时脉冲塞胶囊等。

缓释 脉冲 脉冲片释放与体积变化曲线

控释层包衣增重对药物释放的影响

脉冲 缓释 溶胀层包衣增重对药物释放的影响

谢谢各位