下尿路神经药理学 吴士良 北京大学泌尿外科研究所 1978

（一）概述 排尿活动乃一种周期性生理过程， 分为：充盈期、排尿期 充盈期： 尿液持续安静的充盈膀胱 排尿期： 膀胱良好收缩+尿道相应松弛形成良好尿流

膀胱为平滑肌细胞组成的肌性器官 极为特殊：虽然为平滑肌，但受大脑随意控制 膀胱储尿期（交感神经系统活跃） 兴奋-受体：增加膀胱底部和后尿道的张力 兴奋-受体：松弛膀胱体 同时还：交感突触后纤维作用与副交感交联，抑制副交感 膀胱排尿期（副交感神经系统活跃） 副交感神经激活胆碱能毒蕈碱样受体：逼尿肌收缩 同时抑制膀胱颈和后尿道的-受体：尿道括约肌松弛

正常排尿过程  排尿时尿道的开放与尿道括约肌的松弛和膀胱颈后尿道成漏斗状有关。正常情况下，在逼尿肌开始收缩时尿道括约肌即出现松弛。 交感持续作用－安静储尿 副交感作用－协同排尿

受体及其相关递质 自主神经通过释放神经激素递质作用于靶细胞而产生生物效应 下尿路存在两大类自主神经受体： ① 胆碱能毒蕈碱样受体 对副交感神经所释放的神经递质产生反应； 其主要递质：乙酰胆碱（激动剂） ② -或-肾上腺素能受体 主要对交感神经所释放的递质产生反应。 其主要递质（例如）： 克仑特罗、倍他乐克 米多君、特拉唑嗪 [Dr. Roehrborn， 脚注说明第七页] [将 “Anatomical”改为 “Anatomic”，将 “Pathophysiological”改为 “Pathophysiologic”，以保持全文的一致性 –删去词缀 “al”] BPH的界定依据有前列腺体积、临床症状和梗阻情况。1 BPH可能与临床体征、解剖学发现、生理学及病理生理学变化有关。1 在组织学上，BPH的特点是间质和腺上皮增生。2 在临床上，病人出现烦恼性下尿路症状，或下尿路症状加重或上尿路损害的证据。1 在解剖学上，可以客观看到前列腺增大或前列腺移行区增大。1 在病理生理方面，尿道压迫导致梗阻和尿流减慢。1 Nordling C, Artibani W, Hald T, et al. Pathophysiology of the urinary bladder in obstruction and ageing. In: Chatelain C, Denis L, Foo KT, et al, eds. Benign Prostatic Hyperplasia. Plymouth, UK: Health Publications Ltd; 2001:107-166. Roehrborn C (reviewer). Focus on lower urinary tract symptoms: nomenclature, diagnosis, and treatment options. Rev Urol. 2001;3:139-145.

受体分布 从药理学看，膀胱可分为两个部分，即膀胱体部和膀胱底部 毒蕈碱样受体： 主要存在于膀胱体部， 膀胱底部这类神经和受体的分布极少 -肾上腺素能受体： 基本同毒蕈碱样受体分布 -肾上腺素能受体： 主要分布在膀胱底部和膀胱颈 膀胱体部分布极少 1978

递质的作用 毒蕈碱样激动剂： 有效改善膀胱的收缩和排空 -肾上腺素能激动剂 增加膀胱颈和尿道张力，缓解压力性尿失禁 -肾上腺素能激动剂： 增加膀胱储尿期容量 反之： 毒蕈碱样拮抗剂可有效缓解逼尿肌反射亢进 -肾上腺素能拮抗剂能有效降低尿道阻力，缓解排尿困难 -肾上腺素能拮抗剂未发现有潜在的临床应用价值 尽管实验研究发现了上述影响膀胱尿道功能的各种药理学机制， 但是由于药物的非选择性等问题，临床应用中仍存在众多的问题。 1978

肾上腺素能受体亚型 -受体至少可分为两个亚型1和2 人类膀胱中： 80％为1受体而20％为2受体 （1受体原定义为“突触后受体”而2定义为“突触前受体”，最近的研 究认为不够准确，已逐渐被弃用） 人类膀胱中： 80％为1受体而20％为2受体 但男女性膀胱受体亚型的分布有所不同 女性：雌激素可能选择性增加2-受体的含量，导致女性膀胱2-受体的分布明显多于男性 -受体也可分为1和2两种亚型 其中分布在膀胱体部者主要为2-受体 1978

毒蕈碱样受体亚型 M3受体： 毒蕈碱样受体目前有M1，M2和M3三种亚型。 M1受体： M2受体： 主要见于心肌和平滑肌 主要分布在神经节和分泌腺(其中包括唾液腺和胃肠道的腺体) M2受体： 主要见于心肌和平滑肌 M3受体： 分布于平滑肌和分泌腺 M4和M5受体：功能不详 1978

促使膀胱排空的药物治疗 （1）增加膀胱内压力药物 a) 拟副交感神经节药物 一般来说类似乙酰胆碱能作用的制剂可用于治疗因逼尿肌收缩不良所致的膀胱排空障碍 乌拉胆碱：（或称氨甲酰甲胆碱，bethanechol chloride，简称BC） 对膀胱和肠道有相对的选择性， 大致用法为5～10mg皮下注射。 氯化氨甲酰胆碱：（carbachol） 口服，4mg 该类药物避免肌肉或静脉注射，副作用严重(包括急性循环衰竭甚至心脏骤停等) 适应证： 手术后或非梗阻性尿潴留，神经原性或非神经原性逼尿肌收缩无力。 副作用： 颜面潮红，恶心和呕吐，腹泻，胃肠道痉挛，支气管痉挛，头痛等 禁忌证： 支气管哮喘，消化道溃疡，肠梗阻，肠炎，心律失常，甲抗等 1978

促使膀胱排空的药物治疗 b) 肾上腺素能抑制阻滞剂 研究推测，-肾上腺素能阻滞剂不但能降低尿道阻力，还能通过加强副交感神经节的传导而改善膀胱逼尿肌的收缩。 临床中有应用-受体阻滞剂治疗非梗阻性尿潴留的相关报道。 例如：可多华的衍生研究 1978

促使膀胱排空的药物治疗 （2）减低膀胱出口阻力 -受体阻滞剂主要通过降低膀胱颈后尿道平滑肌张力而取得临床疗效 酚苄明： 但是有资料显示-受体阻滞剂很可能通过其中枢作用，甚至直接作用于横纹肌细胞而减低尿道横纹肌的张力，缓解因逼尿肌外括约肌协同失调或尿道外括约肌痉挛所致的下尿路梗阻。 酚苄明： 是治疗排尿障碍的常用-受体阻滞剂，无选择性 特拉唑嗪（Hytrin）和多沙唑嗪（Cardura）： 是新近开发的药物，为高选择性突触后1-受体阻滞剂 哈乐： 1A-受体阻滞剂

增加储尿功能的药物治疗 （1）减低膀胱收缩力的药物治疗 a) 抗胆碱能及抗胆碱能类制剂

羟叮咛 （Oxybutynin） 普鲁苯辛 莨菪碱 黄酮哌酯（钙离子拮抗和局麻作用） 丙咪嗪 托特罗定（Tolterodine）：进口和国产 氯化托螺吡咯（Trospium） 丙哌维林（Propiverine）

抗胆碱能药物治疗的作用机制 多与抗毒蕈碱样活动有关 有些药物生物利用度差 如氯化托螺吡咯 有些药物尚无严格有效性的对比资料 如莨菪碱，黄酮哌酯 有些药物副作用严重 如羟叮咛，丙咪嗪和其他多数抗胆碱能药物

羟叮咛（奥昔布宁） 为治疗膀胱过度活动症的传统药物 对膀胱逼尿肌M3/m3受体有强的亲和性 对唾液腺M3/m3受体亲和性七倍于膀胱的M受体 已有众多随机对比资料显示羟叮咛能有效治疗OAB 其疗效明显优于普鲁苯辛 但是对老年人疗效较差，可能与高龄者易出现残余尿有关 副作用发生率50-90%，因副作用终止治疗者25-40％

托特罗定（tolterodine） 强有力的毒蕈碱样受体竞争性拮抗剂 体内外试验显示有组织特异性（膀胱逼尿肌） 目前资料显示这种组织特异性与M亚型无关

Trospium 副交感神经节阻滞作用 低脂溶性特点，不通过血脑屏障

丙哌维林（propiverine）： 钙通道阻滞作用 抗胆碱能作用 长效： 1次/日

抗胆碱能药物常见的不良事件 排尿困难 病例数（％） 器官系统 不良事件 托特罗定组 （N=103） 奥昔布宁组 （N=104）   病例数（％） 器官系统 不良事件 托特罗定组 （N=103） 奥昔布宁组 （N=104） 中枢和外周神经系统 头晕 5（5％） 自主神经系统 口干 57（55％） 80（77％） 视觉 眼睑水肿 2（2％） 眼干燥 1（1％） 胃肠道 便秘 6（6％） 咽下困难 泌尿系 排尿困难 12（12％） 其他

增加储尿功能的药物治疗 b) 其他，降低感觉神经传入刺激以增加膀胱容量的药物 辣椒辣素（capsaicin）为红胡椒中具有辛辣的成份。 足够浓度的辣椒辣素可耗尽感觉神经C纤维末梢的神经多肽(包括P物质) ，最终导致感觉神经的去敏感化。 辣椒辣素膀胱灌注的副作用有下腹部和尿道灼热和不适，预先膀胱内灌注利多卡因能明显减轻此类副作用。 Resiniferatoxin： 其药理作用与辣椒辣素大致相同， 但作用强度明显高于辣椒辣素， 所产生的副作用明显轻于辣椒辣素

增加储尿功能的药物治疗 （2）增加膀胱出口阻力的药物 a)多种因素与压力性尿失禁的发病有关，如尿道支持缺陷，膀胱颈功能和尿道肌肉功能减低等。解剖性因素并不能采用药物治疗。但有些引起压力性尿失禁的因素，如尿道平滑肌张力的减低和尿道粘膜下层的萎缩可以采用-受体激动剂（增加尿道平滑肌的张力）和雌激素（恢复萎缩的尿道粘膜下层组织）等药物治疗，并在临床中取得很好的疗效。压力性尿失禁的药物治疗目的在于增加膀胱颈后尿道的平滑肌张力，尽管从药理机制分析有很多药物都有类似的作用，其中包括-受体拮抗剂和丙咪嗪等，但目前只有-受体激动剂和雌激素，或两者合用在临床上得到广泛应用。

-肾上腺素能激动剂 麻黄次碱（ephedrine），盐酸去甲麻黄素（phenylpropannolamine hydrochloride）等传统药物，尽管有不错的疗效，但副作用较大，已较少使用。 米多君（midodrin）是一种长效α肾上腺能受体的强力和选择性α1受体激动剂，有治疗逆行性射精和女性压力性尿失禁症。 米多君通常耐受性较好。副作用的发生率仅为8.4%，仅有1.6%因副作用而终止治疗。 主要治疗压力性尿失禁，特别是合并直立性低血压

-肾上腺素能阻滞剂 从理论上分析-肾上腺素能阻滞剂的作用类似-肾上腺素能激动剂，有增加尿道阻力的作用。 目前只有少数临床资料证实-肾上腺素能阻滞剂心得安（propranolol）能有效治疗压力性尿失禁。 常规剂量为10mg q.i.d。 该药物可影响心脏功能，诱发哮喘等副作用。

雌激素？？？ 膀胱、尿道和盆底为雌激素敏感器官或组织，因此雌激素对控尿产生重要影响 雌激素对尿道控尿机制的影响机制有： ① 防止尿道粘膜萎缩； ② 丰富尿道壁血管结构； ③ 丰富尿道壁结缔组织； ④ 防止尿道壁肌肉萎缩等。 雌激素治疗女性尿失禁已有50年的历史 早期的临床试验尽管显示雌激素治疗压力性尿失禁有很好的疗效， 但并非为随机双盲，安慰剂平行对照试验。 近年的随机双盲，安慰剂平行对照的临床试验并非显示雌激素治疗绝经后女性压力性尿失禁的疗效与安慰剂有显著性差异 但-受体激动剂和雌激素合用治疗绝经后女性压力性尿失禁可取得更好的疗效

谢 谢 1978