喹诺酮类抗菌药 Quinolone Antimicrobial Agents

发现 1962年氯喹结构改造中发现化合物A具有抗菌活性 A

第一代喹诺酮类抗菌药 萘啶酸 吡咯酸

抗菌谱窄 抗革兰氏阴性菌药物 对革兰氏阳性菌几乎无作用 限于尿路感染和肠道感染 体内易被代谢，组织浓度低，中枢毒性较大 现已少用

第二代喹诺酮类抗菌药 吡哌酸 西洛沙星

吡哌酸 引入碱性的哌嗪基 碱性和水溶性增加，抗菌活性增加 哌嗪基与DNA促旋酶B亚基作用，增加药物对DNA促旋酶的亲和力

第二代喹诺酮类抗菌药 比较稳定，不易被代谢 抗菌谱窄 目前应用不多，已逐渐被第三代取代

第三代喹诺酮类抗菌药 氟喹诺酮类 6位引入氟原子，7 位引入哌嗪基 具有抗革兰氏阳性与阴性菌药物的活性 诺氟沙星

抗菌谱广 对革兰阴性菌和阳性菌均有较强的作用 良好的组织渗透性，应用扩大到人体各部位 不易代谢 最常用的合成抗菌药

常见的氟喹诺酮类药物

喹诺酮类结构通式 A、B环稠合而成 A环：芳香杂环，4-酮-3-羧酸吡啶衍生物 X：C原子或杂原子 N1：有取代基

结构类型 喹啉羧酸 萘啶羧酸：依诺沙星 噌啉羧酸：西诺沙星 吡啶并嘧啶羧酸： 吡哌酸

作用机理 选择性抑制细菌拓扑异构酶IV和DNA旋转酶 1、拓扑异构酶IV 解链酶 在细菌DNA复制时，将缠绕的子代染色体释放

拓扑异构酶Ⅳ的作用 喹诺酮类 拓扑异构酶IV 解环连 喹诺酮类抑制拓扑异构酶IV的解环连活性→阻碍细菌DNA复制→细菌死亡。

2、DNA旋转酶

喹诺酮类药物能否影响人体DNA复制 ? 哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋酶，而含有概念及机制上相似的拓扑异构酶Ⅱ，喹诺酮类仅在很高浓度才能将其抑制，故喹诺酮类对细菌的选择性高，而对人体的不良反应少

重点药物：诺氟沙星 1-乙基-6-氟- 1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸 氟哌酸

诺氟沙星 结构特点 二氢吡啶酮的 药效基本结构 氟原子 哌嗪基

理化性质 酸碱性 稳定性 离子络合反应

稳定性 在室温下相对稳定 光照分解（光毒性） 使用前后应避光 脱羧 在2mol/L盐酸中回流50小时，可生成69％脱羧物

光照分解产物

离子络合反应 极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物 3,4-位羧基和羰基 降低抗菌活性 不宜和牛奶等含钙、铁等食物和药品同时服用 使体内的金属离子流失 尤其对妇女、老人和儿童引起缺钙、贫血、缺锌等副作用 ，尤其对妇女、老人和儿童引起缺钙、贫血、缺锌等副作用，老人和儿童也不宜多用，久用

临床应用 治疗敏感菌所引起尿道、肠道等感染性疾病

重点药物 环丙沙星 1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸

代谢 主要：3位羧基的葡萄糖醛酸结合 哌嗪环易被代谢，代谢物活性减少 N-去甲基 N旁碳原子的羟化，进一步氧化为酮 氮氧化及哌嗪开环

沙星类似物

构效关系 是药效必不可少的基团，被其它取代基替换时活性消失 有取代基时，以氨基为最好，其它取代基对活性均有影响 基本母核，必须与芳环或杂环骈合。 6 位取代基对活性影响很重要，F>Cl>CN>=NH2>=H， F可比H的类似物大30倍。 引入取代基活性消失或减弱 1 位取代基对抗菌活性贡献较大，其中以乙基、环丙基、氟乙基或带吸电子的芳基较好。 引入取代基可明显增强活性，其顺序位：哌嗪>二甲氨基>甲基>卤素>氢，以哌嗪基为最佳。

小结 重点药物 诺氟沙星、环丙沙星 喹诺酮药物的构效关系 喹诺酮药物的结构与毒性

复习题 喹诺酮抗菌药物的作用机理为其抑制细菌DNA的 AB A. 旋转酶 B. 拓扑异构酶IV C. P-450 D. 二氢叶酸合成酶 E. 二氢叶酸还原酶

下列有关喹诺酮类抗菌药构效关系的那些描述是不正确的 B A. N-1位若为脂肪烃基取代时，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好。 B. 2位上引入取代基后活性增加

C. 3位羧基和4位酮基时此类药物与DNA回旋酶结合产生药效必不可缺少的部分 E. 在7位上引入各种取代基均使活性增加，特别是哌嗪基可使喹诺酮类抗菌谱扩大

从化学结构分类，喹诺酮类药物可以分为 D A. 萘啶酸类 B. 噌啉羧酸类 C. 吡啶并嘧啶羧酸 D. 喹啉羧酸类 E. 苯并咪唑类

思考题 喹诺酮类药物是否可以干扰骨骼的生长？

抗结核药 Tuberculostatics 第三节 抗结核药 Tuberculostatics

结核病 结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性疾病，病菌进入体内繁殖较慢，产生的病理变化复杂、病程长、病变差异大

由于结核杆菌的细胞上富有类脂 对酸，碱和某些消毒剂有高度的稳定性 对环境有很强的适应性 易产生耐药性

抗结核药分类 合 成 类 抗生素类 异烟肼、乙胺丁醇、对氨基水杨酸 链霉素、利福平、利福喷丁 代表药

1、重点药物：异烟肼 （雷米封） 4-吡啶甲酰肼 4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide

发现 药物合成的中间体中意外发现 缩氨基硫脲的衍生物具有抗结核作用 氨苯硫脲，作用强，有肝毒性 异烟醛缩氨硫脲

合成的中间体Isoniazid对结核杆菌显示出强大的抑制和杀灭作用

作用机理－1 干扰NAD+正常的氧化还原反应

作用机理－2 抑制酶菌酸的合成 酶菌酸：分枝杆菌的专有成分，结核杆菌细胞壁的主要成分 Isoniazid对结核杆菌的细胞壁作用的选择性

类似物 腙类衍生物－异烟腙 异烟肼与香草醛合成 抗结核作用与异烟肼相似，毒性低，不损害肝功能

Isoniazid腙类衍生物 葡烟腙 丙酮酸异烟腙钙

异烟肼的理化性质 与金属离子络合 稳定性 碱性液中分解 还原性

与金属离子络合 与铜离子 酸性条件成一分子螯合物，呈红色 pH7.5时，成两分子螯合物 与铜离子，铁离子、锌离子等多种金属螯合

微量金属离子的存在可使Isoniazid溶液变色 配制时，应避免与金属器皿接触

水解性 酰肼结构不稳定，易水解 光、金属离子、温度、pH等都影响水解速度

碱性液中分解 异烟酸盐 异烟酰胺 二异烟酰双肼

还原性 氧化生成异烟酸，放出氮气 溴 碘 溴酸钾 硝酸银等

溴氧化 溴水褪色

硝酸银氧化 与硝酸银反应，管壁有银镜生成，可用于鉴别

吸收 口服迅速被吸收 应空腹使用 食物和各种耐酸药物可以干扰或延误吸收 特别是含有铝的耐酸药物，例如氢氧化铝凝胶

代谢 肝毒性

代谢特点 主要代谢物为N-乙酰异烟肼，由尿排除 乙酰化速度的差异 N-乙酰异烟肼的活性仅1％ 对乙酰化速度较快的病人需要调节使用剂量 注意人种差异

代谢-肝毒性 乙酰肼具肝毒性 乙酰异烟肼水解的产物 乙酰肼被认为是微粒体P-450的底物 可导致引起肝坏死的乙酰肝蛋白形成

异烟肼的合成

2、对氨基水杨酸 发现 1944年发现苯甲酸和水杨酸能促进结核菌呼吸 抗代谢原理，1946年找到了对氨基水杨酸钠

作用机制 与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶 使二氢叶酸合成发生障碍，蛋白质合成受阻，致使结核杆菌不能生长和繁殖

代谢 氨基的乙酰化 羧基与葡萄糖醛酸和甘氨酸结合

应用 与异烟肼合用－帕司烟肼 减少异烟肼的乙酰化，即作为乙酰化底物，增加异烟肼的血浆中的水平 主要用于耐药性、复发性结核的治疗

3、乙胺丁醇发现 随机筛选 对1,2-亚乙胺衍生物随机筛选发现盐酸乙胺丁醇对结核杆菌有较强的作用

结构特点 两个手性碳，有三个旋光异构体 药用为右旋体 是内消旋体12倍 是左旋体的200~500倍 对Ethambutol hydrochloride进行优化，但未能得到活性更好的衍生物

二、抗结核抗生素 氨基糖苷类 链霉素、卡那霉素 利福霉素* 环丝氨酸 紫霉素 卷曲霉素

利福霉素 链丝菌发酵液中分离得到 A,B,C,D,E 碱性物质，化学性质较不稳定 仅利福霉素B分离得到纯品 天然的利福霉素的活性低，已少在临床上使用

利福霉素B 结构特点： 27个碳原子大环内酰胺类抗生素： 1、立体脂肪链 2、平面芳香核部分－萘核 抗菌作用较弱

利福霉素结构改造 利福霉素B经氧化、还原、水解得SV 对革兰阴性菌和结核杆菌的作用较利福霉素B强，但口服吸收较差

利福霉素结构改造 利福霉素B的羧基 成酯、酰胺和酰肼等 利福米特 吸收不好，只能注射 利福米特

利福平 3-甲酰基利福霉素SV与1-甲基-4-氨基哌嗪形成的腙

利福平 抗菌活性比利福霉素SV高32倍 缺点：细菌的耐药性出现较快

利福定和利福喷丁

3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)亚氨基]甲基] 利福霉素 重点药物：利福平 3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)亚氨基]甲基] 利福霉素 甲哌利福霉素

理化性质 还原性 酸分解

还原性 1,4-萘二酚结构 遇光易变质，水溶液易氧化损失效价 碱性条件下易氧化成醌型化合物 弱酸性下较稳定，本品酸度应在pH4~6.5范围内 分子中含1,4-萘二酚结构，遇光易变质，水溶液易氧化损失效价 碱性条件下易氧化成对醌型化合物

酸性分解 醛缩氨基哌嗪 在强酸中易在C=N处分解 酸度应在pH4~6.5范围内

酸分解产物

作用机理 抑制细菌DNA依赖的RNA聚合酶（DDRP） DNA依赖的RNA聚合酶(DDRP)结构特点 形成稳定的复合物，抑制酶的活性 阻断RNA合成中的链起始，导致RNA合成的抑制 DNA依赖的RNA聚合酶(DDRP)结构特点 芳香氨基酸 含两个Zn原子

C21和C23上的氧和DDRP形成较强的氢键结合 与酶的结合 C1和C8上氧原子与锌原子螯合 萘核π-π键合到DDRP的芳香氨基酸的芳核上

构效关系 1，8，21和23位应存在自由羟基 基团在一个平面上 对与DDRP结合有十分重要的作用 C-21和C-23乙酰物无活性

大环的双键被还原后，活性降低 将大环打开失去抗菌活性 在C3上引进不同取代基往往使抗菌活性增加 亚胺基、肟、腙等取代基的引入使抗菌活性显著提高

代谢产物 去乙酰基利福平 水解物3-醛基利福霉素 SV C-25的酯键水解 抗菌活性为利福平的1/8~1/10 利福平为酶诱导剂，增强代谢活性，促进本身的脱乙酰化反应

小结 重点药物 异烟肼 利福平

思考 从抗结核药物中总结药物发现的途径与方法 异烟肼 药物中间体发现的 乙胺丁醇 随机筛选 对氨基水杨酸

复习题 1、抗结核药物异烟肼是采用何种方式发现的 C A. 随机筛选 B. 组合化学 C. 药物合成中间体 D. 对天然产物的结构改造 E. 基于生物化学过程

E. 在C-3上引进不同取代基往往使抗菌活性增加 2、下列有关利福霉素构效关系的那些描述是不正确的 B A. 在利福平的1，8，21和23位应存在自由羟基 B. 利福平的C-21和C-23乙酰物活性增加 C. 在大环上的双键被还原后，其活性降低 D.将大环打开也将失去其抗菌活性。 E. 在C-3上引进不同取代基往往使抗菌活性增加

抗结核药物的分类、作用机制

复习题 下列药物中，哪一个属于抗结核抗生素 B Ａ异烟肼 Ｂ利福平 Ｃ对氨基水杨酸 Ｄ乙胺丁醇

复习题 关于异烟肼正确的是 ABCDE Ａ化学名是４－吡啶甲酰肼 Ｂ在体内乙酰化反应有个体差异 Ｃ具有还原性 Ｄ与铜离子络合显红色 Ｅ含酰肼，在酸或碱的存在下，水解生成异烟酸和肼

复习题 　为什么异烟肼在用药时要根据不同患者调整剂量？

在异烟肼分子内含有一个 A.吡啶环 A B.吡喃环 C.呋喃环 D.噻吩环 E.嘧啶环