第一节 新药研究的发展 一、药物化学基本概念 1、药物化学的研究对象及相关学科 第一节 新药研究的发展 一、药物化学基本概念 1、药物化学的研究对象及相关学科 药物化学（medicinal chemistry）是利用化学的概念和方法发现、确证和开发药物，从分子水平上研究药物在体内的作用方式和作用机理的一门学科。

药物化学的研究对象包括药物（drug）及其相关联的物质和一般生理活性物质等，主要研究对象是药物。 药物指的是可以“用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的的调节生理功能并规定有适应症、用法和用量的物质 。 从从分子角度来看，药物就是在体内可以与大分子靶点相互作用并能产生药理活性的小分子化学物质，药物所产生作用的有益还是有害取决于使用的药物和药物的量。

药物化学是介于有机化学、生物化学、要药理学、生理学、分子生物学、免疫学、药物动力学、毒理学、分子病理学等生命学科之间，与以化学为基础的物理化学、晶体学、光谱学、分子修饰和以计算机为基础的信息学等学科之间的交叉学科。

2 药物化学的研究内容 虽然药物化学的研究内容很多，但从大的方面来看主要包括以下两点： ① 已知药理作用并在临床上应用的药物，包括它们的制备方法、分析确证、质量控制、结构变换以及化学结构和药理活性之间的关系（构效关系）。解决的问题是什么是好药，如何得到安全有效的药物。

② 从生物学和化学角度设计和创制新药，主要研究药物与生物体相互作用的物理化学过程，从分子水平上揭示药物作用机理和作用方式包括在体内的变化（ADME的研究）。解决的问题是如何找到更安全有效的药物，为什么是好的药物。 二者研究的侧重点不同，但相互联系、相辅相成，目的就是深入了解和有效利用现有药物，预见和寻找更优良的药物。

二、药物发现的过程 20世纪初，Ehrlich首先提出了“化学疗法”的概念，他将化学疗法（Chemotherapy）定义为“利用药物摧毁入侵的生物体而无损于寄主本身”，其基本原理是建立在通过服用药物，使病人得到益处。 到50年代初，一大批磺胺类、青霉素类、链霉素、抗疟药及抗组胺药等药物已经上市。

药物研究与开发经历了由粗到精、由盲目到自觉、有经验性试验到科学的理性的设计的阶段。 药物研究已经由从动物和植物体内分离、纯制及测定，天然活性产物直接被用作药物的发展阶段（Discover）经过药物发现的黄金时期的发展阶段（Develop）进入到由新理论、新技术以及相关学科交叉渗透的多学科性、综合性的设计阶段（Design）。

近20年来，随着化学、生物学、分子药理学、分子生物学的发展，对于受体及其结构、各种内源性生理活性物质及其与受体作用的作用模式认识的不断深入，同时生物学黄金时代开创的结构生物学、蛋白质组学和基因组学等学科的发展大大地充实了药物发现所依赖的生命科学基础。 现代科学和计算机技术的运用改进了药物发现的技术和方法；信息学科的突飞猛进的发展，出现了各种信息数据库和信息技术。 另外国家和相关制药企业为了争取国际市场，在药物研究和开发（R&D）方面投入了大量资金，从另一方面促进了医药工业和药物化学的快速发展。

虽然大量安全有效药物的出现使许多疾病得到预防和治疗，人类的平均寿命在不断地延长，但仍有一些常见病、多发病无法得到根治，同时由于新的疑难病症的不断发生，药物滥用等导致机体的抗药性增加等原因，仍然需要开发更多的安全有效的新药才能确保人民的健康。世界药物市场的需求在不断的增加，因此新药研究与开发仍备受重视。

另一方面，21世纪的新药研究与开发，需要充分利用新技术。新知识和新方法，需要多学科领域的协同作战。因此必须加强生命基础过程的研究，通过分子病理学、分子药理学、分子生物学等学科的深入研究，更清楚地了解机体内源性活性物质的分子机制，寻找药物特异性作用的新靶点。

三、药物发现的方法 药物研究的目的就是寻找高效低毒、结构新颖的新化学实体，从而减少盲目性，降低消耗，缩短研究周期。多年来，药物工作者在药物发现（Drug Discovery）过程中积累了丰富的经验，其中有些经验仍然非常适用并可以为我们所借鉴，简单介绍如下。

1. 经验积累 这是最原始的方法，古代最常用的方法是靠“尝试”，通过尝试积累各种药物知识。“神农尝百草，一日而遇七十毒|”，古代药物（中草药）是人们用生命换来的，《神农本草经》、《本草纲目》是经过长期总结的我国古代药物学的代表作。这种方法虽然原始，但是很有用。即使在今后，他仍然可以帮助我们寻找和发现新药。但是这种方法效率不高，有一定的局限性。

2. 偶然发现 许多发现带有偶然性，如青霉素（英国弗莱明1928年发现）1945年获诺贝尔奖）、维生素B、异丙嗪类麻醉药等的发现都是极好的例证。有许多在临床上偶然发现药物新用途的例子，但总的来说发现概率较低，受人为因素影响较大。

3. 活性筛选 生物活性筛选包括定向筛选和综合筛选两种。定向筛选（在特定模型上进行的具有针对性的大规模药物筛选）是半个世纪以来被广泛采用的行之有效的筛选法，可以较快地发现有效的新药，但是有一定的局限性。现在筛选的阳性率为五千分之一左右，而被筛出的化合物中可以被批准上市的概率只有5%。综合筛选（一药多筛或普筛）与组合化学结合始于20世纪80年代，是药物筛选的一次革命。

4. 天然物提取 从天然化合物中提取有效单体并进行相应的改造，已经成为新药开发的一个重要手段，目前约有一半左右的临床用药是天然产物及其衍生物，包括像抗生素这一大类作用显著、品种繁多的药物，如吗啡（1804年）奎宁（1820年）、可卡因（1860年）利血平（1918年）以及阿托品、青霉素、氯霉素、青蒿素、长春新碱、喜树碱、紫杉醇等。

目前世界各国对天然药物的研究极其重视，这是由于一方面从化学合成中寻找新的结构越来越困难，希望从天然产物（包括微生物）中寻找新型的结构母体；另外对水溶性产物的研究开发是近年来的一个热门，如具有显著生物活性的皂苷类、多糖类药物的提取。

5. 化学合成 定向化学合成是近代寻找新药的重要手段之一，也是近代新药研究工作的一个重大进展。通过其他途径发现的新药可以作为先导化合物，对其化学结构进行修饰，研究化学结构与生物效应之间的关系，通过药理及数学计算（QSAR）确定最佳结构，选定药物，这是近代寻找新药的一种手段，而且也取得了显著的成绩。

定向化学合成刻意是在基本母核近旁结构的修饰，也可以是在保留活性基团下对其基本骨架进行改造，通过定向合成进行结构改造可达到不同的目的，如增强活性（从吗啡到芬太尼）、增强选择性、降低毒性（从可卡因到普鲁卡因）、改变体内的转化过程（从普鲁卡因到普鲁卡因胺）、改进理化性质，从而使适合药用的目的、降低成本等。

6. 老药新用 在临床应用过程中常偶然发现许多老药具有许多新的应用，例如阿司匹林的新用途不断被发现。

7. 副作用转换 药物的作用是多方面的，针对某一特定目的的应用被看作是药物的治疗作用，而出现的其他作用，特别是伴随着不良反应的作用，常被视为药物的毒副作用。实际上药物的治疗作用和毒副作用是相对的，一种药物的毒副作用，对于另一种疾病而言可能是有用的，并可以在临床上直接应用。另外，针对药物的毒副作用进行结构修饰或改造，有可能发展为新型药物。

8. 代谢启迪 在新药评价过程中，对药物的代谢研究是非常重要的，它可以让人们了解到药物在体内的作用是原药起作用、代谢物起作用还是二者共同作用，代谢物是否具有毒副作用等。

9. 作用机制的研究 药理作用机制研究也有助于新药的发现，仅考虑主要的作用，可能会使一些作用较温和的药物落选。

随着研究的不断深入，药物的发现已经有了长足的进步，主要表现在： ①有经验积累发展到从中草药中提取有效成分并对其进行结构修饰、改造以及微生物发酵产物分离等方法。 ②结构生物学、分子生物学等学科的快速发展充实了药物发现所依靠的生命科学基础。

③现代科学和计算机技术的运用改进了药物发现的技术和方法，加快了药物发现的步伐。 ④化合物信息库和生物信息库，信息处理和转换技术的根本转变，使我们可以在药物研究和开发中更有效地利用一切传统的和现代的知识和方法，尽快的做出最佳决策，是药物的发现更快捷、更经济有效。