第3章 药物代谢动力学 Pharmacokinetics

Absorption Distribution Elimination Pharmacokinetics Pharmacodynamics Drug Administration Absorption Drug Concentration in Systemic Circulation Drug in Tissues of Distribution Drug Metabolism or Excreted Pharmacokinetics Distribution Elimination Drug Concentration at Site of Action Pharmacologic Effect Pharmacodynamics Clinical Response Toxicity Efficacy

Definition 体内药物浓度随时间变化的动力学规律 药物体内处置 (Disposition) 吸收 (Absorption) 分布 (Distribution) 代谢 (Metabolism) 排泄 (Excretion) 体内药物浓度随时间变化的动力学规律

1 % of dose 用药后药物在体内量的变化曲线 Metabolites Excreted drug Time 20 40 60 80 100 Drug at absorption site Metabolites Drug in body Excreted drug 1

第 一 节 药物的体内过程

Drug Transport

一、药物通过细胞膜的方式： 简单扩散 载体转运 主动转运 易化扩散

简单扩散 滤 过 载体转运 主动转运 易化扩散

1．简单扩散 (Simple diffusion, Passive diffusion) 脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过 特点： 转运速度与药物脂溶度（Lipid solubility）成正比 顺浓度差，不耗能。 转运速度与浓度差成正比 转运速度与药物解离度 (pKa) 有关

酸性药 (Acidic drug): HA  H+ + A 碱性药 (Alkaline drug): BH+  H+ + B (分子型)  离子障（ion trapping）： 分子 极性低，疏水，溶于脂，可通过膜 离子 极性高，亲水，不溶于脂，不通过 分子越多，通过膜的药物越多 分子越少，通过膜的药物越少

酸性药 碱性药 pH和pKa决定药物分子解离多少 Ka = pKa = pH - log 10pH-pKa = [ H+ ] [ A ]

色甘酸钠 (Cromolyn Sodium)：pKa=2 pH=7 pH=4 总量 100001 A + H+HA HAH+ + A 总量 101 105 1 1 102 [ A ] [HA] [ A ] [HA] 10pH-pKa = 10pH-pKa = = 107-2 = 105 = 104-2 = 102

? 问 题 某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？

2. 滤过（Filtration） 水溶性小分子药物通过细胞膜的水 通道，受流体静压或渗透压的影响 肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道4～8Å（=1010m ），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量>100者即不能通过

肾小球毛细血管内皮孔道约40Å，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过

3．主动转运 (Active transport) 需依赖细胞膜内特异性载体转运，如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等 特点： 逆浓度梯度，耗能 特异性（选择性） 饱和性 竞争性

需特异性载体 顺浓度梯度，不耗能 Carrier-mediated diffusion) 4．易化扩散 (Facilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion) 需特异性载体 如：Glucose, Iron, 5-fluorouracil, calcium, lead 顺浓度梯度，不耗能

Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion 药物的体内过程 Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion

1．吸收 (Absorption)：从给药部位进入全身循环 (1) 口服给药 (Oral ingestion) 吸收部位 主要在小肠 停留时间长，经绒毛吸收面积大 毛细血管壁孔道大，血流丰富 pH5-8，对药物解离影响小

Fick扩散律 （Fick’s Law of Diffusion） 流量 (单位时间分子数) = 面积  通透系数 厚度 胃肠道各部位的吸收面大小(m2) 口腔 0.5-l .0 直肠 0.02 胃 0.1-0.2 小肠 100 大肠 0.04-0.07

GI tract factors affecting absorption 胃酸 stomach Acid 蠕动度 motility 稀释 dilution 微生物群 microflora 消化酶 digestive enzymes

吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位 首过消除 (First pass eliminaiton) 作用部位 检测部位 肠壁 门静脉 代谢 代谢 粪 吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位

(2) 静脉注射给药(Intravenous) 直接将药物注入血管 (3) 肌肉注射和皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injection) 被动扩散＋过滤，吸收快而全 毛细血管壁孔半径40Å，大多水溶性药可滤过

(4) 呼吸道吸入给药 (Inhalation) 气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速 肺泡表面积大（100-200m2） 血流量大(肺毛细血管面积80 m2 ) (5) 经皮给药 (Transdermal) 脂溶性药物可通过皮肤进入血液。 硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。

2. 分布 (Distribution) 药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位

Factors modulating drug distribution: 脂溶度 局部 pH 和药物离解度 毛细血管通透性 组织通透性 转运蛋白量 血流量和组织大小 血浆蛋白和组织结合

血浆蛋白结合(Plasma protein binding) D＋P DP [DP] [PT] KD +[D] [D] 可逆性（Reversible equilibrium），结合量与D、PT和KD有关 可饱和性（Saturable） DP不能通过细胞膜 非特异性和竞争性 (Nonspecific & competitive）

竞争血浆蛋白结合 A 药：90% 80% ＋ B 药：90%

血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB) 由毛细血管壁和N胶质细胞构成

血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB) 大分子、脂溶度低、DP不能通过 有中枢作用的药物脂溶度一定高 也有载体转运，如葡萄糖可通过 可变：炎症时，通透性↑，大剂量青霉素有效

胎盘屏障 （Placental barrier） 胎毛细血管内皮对药物转运的选择性 脂溶度、分子大小是主要影响因素 (MW 600易通过；>1000 不能) 母血pH = 7.44; 胎血pH=7.30。弱碱性药物在胎血内易离解 胎盘有代谢（如氧化）药物的功能 转运方式和其它细胞相同：简单扩散 大多数药物均能进入胎儿

3. 代谢（生物转化, Metabolism, Biotransformation）： 部位：主要在肝脏，其它 如胃肠、肺、皮肤、肾 步骤：分两步反应

氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH) I期反应（Phase I）： 氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH) II期反应（Phase II）： 内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等与药物或I期反应的代谢物结合生成极性很高的代谢产物

代 谢 I期 II期 药物 无活性 活性或 结合 排泄 药物 结合 药物 亲脂 亲水

药物氧化代谢 (Oxidation) 细胞色素P450单氧化酶系

CYP1B1 CYP1A1/2 CYP2A6 CYP2B6 Non-CYP enzymes CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP3A4/5/7 CYP 2D6 CYP2E1

药酶诱导 (Induction)：苯巴比妥、利福平，环境污染物，如苯丙芘等 光面肌浆网增生导致自身耐受性或交叉耐受性 药酶抑制 (Inhibition)：西米替丁、普罗地芬等竞争酶的代谢途径

EM EM 尿排泄4-羟美芬妥因 (mmol) 尿 R/S 美芬妥因比值 2 利福平诱导CYP2C19活性，促进美芬妥英代谢

4. 排泄 (Excretion)： 肾脏（主要） 消化道 肺 皮肤 唾液 乳汁等 途径

Kidney 被动重吸收 (Passive reabsorption) 主动分泌 (Active Secretion) 滤过 (Filtration) Kidney

Kidney 滤过 主动分泌 重吸收 肾小球滤过率 (GFR) 125ml/min 尿 1ml/min 血浆流量 650ml/min 酸性 碱性 99%的H20和脂溶性药物 滤过 主动分泌 重吸收

胆汁排泄 和 肝肠循环 Liver Bile duct Gut Portal vein Feces excretion (biliary excretion) 和 肝肠循环 Liver Bile duct (Enterohepatic recycling) Gut Portal vein Feces excretion

第 二 节 速率过程

定义 药物的体内过程导致在不同器官、组织、体液间的药物浓度随时间变化而改变，此动态的药物转运和转化过程，称为动力学过程或速率过程。

Fig.3-6 The blood drug concentration-time curve of a single dosage administered extravenously. MEC, minimal effect concentration. 峰浓度 代谢排泄相 吸收分布相 area under the curve，AUC 与药物吸收的总量成正比。 潜伏期（latent period） 由图3-6可见血管外单次用药后的曲线图能反映出血药浓度与药物效应之间的关系。给药后，药物的体内过程即吸收、分布、代谢和排泄共同起作用形成药物的血药浓度变化曲线。

二、药动学模型 房 室 模 型 视身体为一系统，按动力学特点分若干房室 为假设空间，与解剖部位或生理功能无关 转运速率相同的部位均视为同一房室 因药物可进、出房室，故称开放性房室系统 开放性一室模型和开放性二室模型为常见

一房室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中浓度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡 二房室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中 的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一 速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后 者则归并成为外周室 三房室模型：转运到外周室的速率过程有较明显快 慢之分

1 1 1 2 1 2 一室开放模型 静脉注射 一室开放模型 一级动力学吸收 二室开放模型 静脉注射 二室开放模型 一级动力学吸收 k ka

一房室和 二房室模型 Plasma Level Time

Cp o Cp o = 30 V=dose/ Cp o PLASMA DRUG CONCENTRATION (mg/ml) PLASMA DRUG CONCENTRATION (mg/ml) t1/2 t1/2 Time (hours) Time (hours) L：药后2h开始采血，单室模型，T1/2 = 4h; Vd=31L；CL=92 ml/min R: 2h前开始采血，多房室模型，T1/2 = 4h; Vd= 16L； CL= 103 ml/min; T1/2 = 4h ；“中央室”的Vd为16.1L

二室模型计算公式：C=Ae t+Be t C: t 时血浆药物浓度 : 分布速率常数 : 消除速率常数 B 相外延至纵轴的截距 A 实测浓度和相各相应 t 时浓度之差形成的直线在纵轴上的截距 e: 自然对数之底＝2.718 A+B 斜率=-b/2.303 斜率= -/2.303

三.药物消除动力学 Elimination Kinetics

(Rate constant for elimination) 体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化 消除速率常数 (Rate constant for elimination) dC/dt = - kCn 一级消除动力学 (First order elimination kinetics )： n = 1 dC/dt = - kC 零级消除动力学 (Zero order elimination kinetics) n = 0 dC/dt = k

零级 零级 浓度 对数浓度 一级 一级 时间 时间

一、一级消除动力学 转运（消除）速度与浓度差成正比

-Ke 2.303 Slope(斜率) = 0.693 Ke T1/2 = T1/2 T1/2 T1/2 64 -Ke 2.303 Slope(斜率) = 32 16 0.693 Ke T1/2 = Plasma concentration (ng/ml) 8 4 2 T1/2 T1/2 T1/2 1 2 4 6 8 10 12 14 16 Hours

二、零级消除动力学 药物达一定浓度，机体消除能力达最大后的消除动力学。 因消除能力饱和，单位时间消除药量不变，消除速度不再与药物浓度有关

消除2.5单位/h 消除 5单位/h 2.5单位/h 2.5单位/h 2.5单位/h 1.25单位/h

混合速率（动力学） 低浓度 (<10mg/L): 一级 高浓度 (>10mg/L): 零级

Time course of drug concentration 四. 体内药物的药量-时间关系 Time course of drug concentration

一、一次给药 时 间 血浆药物浓度 (mg/L) 口 服 静脉注射

AUC Plasma concentration Area under curve 峰浓度（Cmax） 一次给药后的最高浓度 此时吸收和消除达平衡 Plasma concentration AUC 曲线下面积 单位：ngh/mL 反映药物体内总量 Area under curve hrs 达峰时间（Tmax） 给药后达峰浓度的时间,多为2（1-3）hrs

梯形面积法 求AUC0t

二、多次给药 (Constant repeated administration of drugs) （1）稳态血药浓度 (Steady-state concentration) 目的：多次给药使血药浓度达有效范围 Css-max < MTC Css-min > MEC

约经4-5个半衰期 达到时间与剂量无关 稳态 血药浓度 稳态浓度 与给药间隔和剂量相关 与生物利用度和清除率相关 时间（半衰期）

87.5 94 97 累积量 血浆药物浓度（% 稳态） 消除量 时间 （半衰期）

Important Parameters in Pharmacokinetics 五. 药物代谢动力学重要参数 Important Parameters in Pharmacokinetics

一、消除半衰期（Half-life, T1/2） 血浆药物浓度消除一半所需时间 一级消除动力学 T1/2 = 0.693/k T1/2与浓度无关，为恒定值

零级消除动力学 药物达一定浓度，机体消除能力达最大后的消除动力学。 因消除能力饱和，单位时间消除药量不变，消除速度不再与药物浓度有关 T1/2 = 0.5  C0/k

二、清除率 (Clearance) 来自生理学肌酐清除率的概念 单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能 单位：L/h或ml/min CL=CL肾脏＋CL肝脏＋CL其它 计算公式： CL = D/AUC

(Volume of distribution) 三、表观分布容积 (Volume of distribution) 体内药物总量和血浆药 物浓度之比 Vd＝D／C Vd非体内生理空间

推测药物在体内的分布范围 Digoxin：0.5mg 0.78ng/ml 意义： 推测药物在体内的分布范围 Digoxin：0.5mg 0.78ng/ml Vd = 645 L 主要分布于肌肉（包括心肌，其 浓度为血浓30倍）和脂肪组织 计算用药剂量：Vd=D/C

四、生物利用度(Bioavailability) 药物到达全身血循环内的相对量和速度 (1) 吸收相对量： 绝对生物利用度： F =  100% AUC血管外 AUC静注  相对生物利用度：不同制剂AUC比较 F = (AUC受试制剂  AUC标准制剂) × 100% (2) 吸收速度： Tmax

三个药厂生产的地高辛

六. 药物剂量的设计和优化Dosage design and Optimization

一、靶浓度（target concentration） 有效而不产生毒性反应的稳态血浆药物浓度（Css） 根据靶浓度计算给药剂量，制定给药方案。给药后还应及时监测血药浓度，以进一步调整剂量，使药物浓度始终准确地维持在靶浓度水平。 Css-max < MTC Css-min > MEC

二、维持量（maintenance dose） 临床多采用多次间歇给药或是持续滴注，以使稳态血浆药物浓度维持在一个治疗浓度范围。因此，要计算药物维持剂量。如以靶浓度表示，则为: 给药速度：单位间隔时间的给药量。

? 问 题 某病人病情危急，需立即达到稳态浓度以控制，应如何给药 加大剂量 缩短给药间隔时间 其它方法

Plasma Drug Concentration Time 缩短给药时间

Plasma Drug Concentration Time 增加给药剂量

三、负荷量 （Loading dose） Log Concentration Time Time

toxic plasma conc Time effective 1 2 3 4 5 6 7 10 15 20 25 30 1 2 3 4 5 6 7 10 15 20 25 30 Time plasma conc toxic Cumulation and use of loading doses effective

负荷剂量给药的缺点 1 特别敏感的患者可能会突然产生一个毒性浓度 2 如药物的半衰期很长，则在药物浓度过高时须较长时间才能降到合适的浓度