第十二章 统计矩原理 在药物动力学中的应用 张娜.

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1 第十二章 统计矩原理 在药物动力学中的应用 张娜

2 张娜 教学3楼3106实验室

3 主要内容 第一节 统计矩的基本概念 第二节 用矩量估算药物动力学参数 第三节 矩量法研究体内过程

4 第一节 统计矩的基本概念 统计矩原理（statistical moment theory）源于概率统计理论
第一节 统计矩的基本概念 统计矩原理（statistical moment theory）源于概率统计理论 单个药物分子通过体内隔室的运行是由概率支配的 而血浆中药物浓度的经时过程可视作统计分布曲线, 故药物在体内的滞留时间可以认为是带有均值与方差的频率分布 因此可用统计矩来分析

5 第一节 统计矩的基本概念 统计距理论是非房室模型分析方法。 该法估计药物动力学参数，通常是建立在药—时曲线下面积的基础上的，
第一节 统计矩的基本概念 统计距理论是非房室模型分析方法。 该法估计药物动力学参数，通常是建立在药—时曲线下面积的基础上的， 且不需要预先设定药物或其代谢产物属于何种隔室模型。

6 第一节 统计矩的基本概念 从目前发展的趋势来看，以统计矩理论为基础的非房室模型分析方法，是一种很有用的工具。
第一节 统计矩的基本概念 从目前发展的趋势来看，以统计矩理论为基础的非房室模型分析方法，是一种很有用的工具。 事实上，如果我们认定是线性药物动力学特征的话，该法可适用于任何隔室模型。 该非房室模型分析方法已用于估算药物制剂的生物利用度、体内总清除率、生物半衰期、表观分布容积、平均稳态血药浓度、消除速度常数和吸收速度常数等药物动力学参数。

7 第一节 统计矩的基本概念 经典药物动力学研究，是以隔室模型理论为基础的分析方法。
第一节 统计矩的基本概念 经典药物动力学研究，是以隔室模型理论为基础的分析方法。 但该法计算药物动力学参数较为复杂，且模型的确定受实验设计和药物浓度测定方法的影响。 因此，统计矩方法应用越来越广泛，已经成为最普遍适用的药物动力学数据分析方法。

8 第一节 统计矩的基本概念 1969年W. Perl 和 P. Samuel将统计矩理论用于胆固醇在生物体内药物动力学分析；
第一节 统计矩的基本概念 1969年W. Perl 和 P. Samuel将统计矩理论用于胆固醇在生物体内药物动力学分析； 1975年科学家们将统计矩理论用于碘甲状腺素在人体内的分布和代谢动力学研究； 1978年Yamaoka及Cutler同时报道了统计矩应用于药物动力学研究； 1980年Riegelman将统计矩理论用于药物的吸收动力学研究 1982年Gibaldi和Perrier首次在专著中系统介绍了统计矩理论在药物动力学中的应用

9 第一节 统计矩的基本概念 当一定量的药物输入机体时，不论是在给药部位还是在整个机体内，各药物分子的滞留时间的长短均属于随机变量。
第一节 统计矩的基本概念 当一定量的药物输入机体时，不论是在给药部位还是在整个机体内，各药物分子的滞留时间的长短均属于随机变量。 药物的吸收、分布及消除可视为这种随机变量所相应的总体效应，因此，药-时曲线是某种概率统计曲线。 亦即药-时曲线可看作是药物分子在体内滞留时间概率统分布曲线。

10 第一节 统计矩的基本概念 应用药物动力学研究的统计矩分析，是一种非隔室的分析方法，它不需要对药物设定专门的隔室，也不必考虑药物的体内隔室模型特征。 目前这种分析方法主要适用于体内过程符合线性动力学的药物。

11 第一节 统计矩的基本概念 概率统计中关于“矩” 的概念由力学中移植而来， 用“矩”来表示随机变量的某种分布特征。 常用的“矩”有两种：
第一节 统计矩的基本概念 概率统计中关于“矩” 的概念由力学中移植而来， 用“矩”来表示随机变量的某种分布特征。 常用的“矩”有两种： 原点矩（ K阶原点矩、一阶原点矩） 中心矩（ K阶中心矩、二阶中心矩）

12 K阶原点矩 设随机变量t的概率密度函数为f（t）( -∞＜t +∞) ，则积分μk称为t的k阶矩原点矩（k＝1，2，3等）
k阶矩原点矩μk是指tk的理论平均值。 若t为连续型变量，概率密度函数为f（t），则原点矩为： 12-1

13 一阶原点矩 当k＝1， μ1为一阶原点矩，通常称为数学期望值。 是刻划随机变量t取值的平均水平或中心位置的特征值，即： 12-2

14 (一) 零阶矩 设在时间t，血药浓度为C，则血药浓度－时间曲线下的总面积为AUC 0→∞ 。 定义AUC为药时曲线的零阶矩，则 12-3

15 (一) 零阶矩 由于受仪器检测灵敏度限制，血药浓度只能测定到时间tn时，此时血药浓度记为Cn；
(一) 零阶矩 由于受仪器检测灵敏度限制，血药浓度只能测定到时间tn时，此时血药浓度记为Cn； 时间tn到t∞的药时曲线下面积由外推公式 计算, 则AUC为： 12-4 λ为lgC→t作图得末端指数相的斜率与2.303的乘积

16 Po. 图 末端直线的延长线 截距

17 (一) 零阶矩 时间零时到t*时的药时曲线下面积可由梯形法计算，则 12-4 12-5

18 (二) 一阶矩 设在时间t，血药浓度为C，则血药浓度－时间曲线下的总面积为AUC 0→∞ 。
(二) 一阶矩 设在时间t，血药浓度为C，则血药浓度－时间曲线下的总面积为AUC 0→∞ 。 既然AUC为某种概率统计曲线，则其概率密度函数为

19 (二) 一阶矩 一阶原点矩为： （数学期望值）

20 (二) 一阶矩 一阶原点矩为： （数学期望值） μ表示药物在体内的平均滞留时间 （mean residence time，简写为MRT）

21 （二）一阶矩 因为随机变量药物在体内的平均滞留时间的概率密度函数为： 所以，f(t)的一阶矩 MRT为药物在机体内的平均滞留时间。

22 （二）一阶矩 为了方便起见，常将血药浓度-时间曲线下面积（AUC）定义为零阶矩（S0），而将时间与血药浓度的乘积-时间曲线下面积（AUMC）定义为一阶矩（S1）：

23 （二）一阶矩 则平均滞留时间（MRT）为： 12-6

24 （二）一阶矩 12-6 理论上，正态分布的累积曲线，平均发生在样品总体的50%处，对数正态分布的累积曲线，则在63.2%处。
因此，静注给药后，在药时曲线呈现对数正态分布时，MRT表示消除给药剂量63.2%所需要的时间

25 （三）二阶矩 K阶中心矩 随机变量x的离差的K次幂的数学期望叫做随机变量x的k阶中心矩， 记为νk（k＝1，2，3等）
随机变量x的k阶中心矩是指（x-μ）k的理论平均值。若x为连续型变量，概率密度函数为f（x），则 ：

26 （三）二阶矩 （四）二阶中心矩 当k＝2，ν2为二阶中心矩 ，通常称为 方差，是刻划随机变量取值在其数学期望周围的分散程度或变异大小的特征值，特记为σ2，即：

27 （三）二阶矩 二阶矩为平均滞留时间的方差（VRT），表示药物在体内滞留时间的变异程度，写作： 12-10
二阶矩在药物动力学中应用较少（较高阶矩由于误差较大而失去实际意义），仅零阶矩和一阶矩用于药物动力学研究。

28 注意： 为了确保AUC、MRT 、VRT计算的准确性，均需应用药-时曲线末端消除相，拟合单指数函数求得的λ值。
若λ的估计误差较大，则1/λ的误差通常会更大。因此控制λ值的误差至关重要。 一般要求从处在消除相的C→t数据，3对以上，用最小二乘法拟合单指数函数来求λ值。

29 注意： 另一方面，实验所测得的Cn值对计算的准确性影响亦很大。
一般当曲线下面积能够测量到最大血药浓度下降到5%的范围时， AUC和MRT的实际误差将分别小于5%和10%； 当曲线下面积测量到最大血药浓度下降到1%的范围时，则AUC和MRT的实际误差将分别小于1%和2%。

30 第二节 用矩量估算药物动力学参数 生物半衰期 清除率 表观分布容积

31 一、生物半衰期 静脉注射给药，在血药浓度-时间曲线呈现单指数项方程特征情况下，MRT表示消除给药剂量的63.2%所需的时间，这在概念上与半衰期是相似的。 12-11 静脉注射给药的一阶矩，或称静脉注射给药的平均滞留时间

32 一、生物半衰期 12-12

33 一、生物半衰期 生物半衰期计算公式： 12-13

34 生物半衰期计算公式： 12-13 即半衰期为平均滞留时间的69.3% 药物动力学含义：用统计矩理论计算单室模型、静脉注射给药的生物半衰期。
其中，t1/2表示生物半衰期，MRT iv表示静脉注射给药的平均滞留时间。

35 一、生物半衰期 同理可求出双室模型药物静脉注射给药的一阶矩和半衰期，公式如下： 一阶矩 半衰期

36 12-14 若给药途径为静脉滴注给药，则： MRT静滴--为静脉滴注给药的一阶矩 T-------为静脉滴注给药持续时间
因此，通过上式先求MRT静滴，再计算MRTiv，从而进一步求出k和t1/2。

37 二、清除率 清除率定义为静脉注射给药后，血药浓度-时间曲线的零阶矩量的倒数。 清除率计算公式： 12-15
药物动力学含义：用统计矩理论计算静脉注射给药的清除率。

38 三、表观分布容积 静脉注射给药稳态表观分布容积的计算公式 ： 12-16
药物单剂量静脉注射后，稳态表观分布容积（Vss）可定义为清除率与平均滞留时间的乘积。 静脉注射给药稳态表观分布容积的计算公式 ： 12-16

39 静脉滴注给药稳态表观分布容积的计算公式：
式中T为静脉滴注时间，滴注剂量X0等于滴注速率k0乘以T：

40 应用实例 例1： 某药以50mg/h的速度静脉滴注，滴注7.5h停止，测得血药浓度见下表，试用统计矩方法计算β、t1/2(β)、CL、 Vss等参数个是多少？ 表 血药浓度时间数据表 t(h) 2 4 6 7.5 9 12 15 C(μg/ml) 3.4 5.4 6.5 7.0 4.6 2.0 0.9

41 AUC=60.48（μg/ml）·h AUMC=450.98 （μg/ml）·h2
解：对最后三组数据进行回归(lgC→t )得： λ=0.272 将数值代入，得： AUC=60.48（μg/ml）·h 将数值代入，得： AUMC= （μg/ml）·h2

42 所以：

43 所以：

44 应用实例 例2. 某药物在经典药物动力学中属于双室模型，当静脉注射给药1.0g时，血药浓度数据如下表：试用统计矩方法计算β、t1/2(β)、CL、 Vss等参数个是多少？ 表 血药浓度时间数据表 t(h) 0.165 0.5 1.0 1.5 3.0 5.0 7.5 10 C(μg/ml) 100 65.03 28.69 10.04 4.93 2.29 1.36 0.71 0.38

45 解：对曲线最后四点进行回归(lgC→t )得：
λ= 0.257 AUC = 57.23 将数值代入，得： AUMC = 87.12

46

47 第三节 矩量法研究体内过程 一 释放动力学 药物以固体剂型（片剂、胶囊剂）应用时，在吸收前还有崩解、溶出等过程，若将药物在体内的平均滞留时间进一步分解，则可得到非瞬间给药后MRTni由四部分组成：

48 第三节 矩量法研究体内过程 一 释放动力学 药物在 剂型中 体内 溶液中 崩解 溶出 吸收 消除 1.固体制剂平均崩解时间MDIT
第三节 矩量法研究体内过程 一 释放动力学 药物在 剂型中 体内 溶液中 崩解 溶出 吸收 消除 1.固体制剂平均崩解时间MDIT 3.溶出药物的平均吸收时间MAT 2.药物平均溶出时间MDT 4.药物在体内的平均处置时间MRTiv

49 第三节 矩量法研究体内过程 一 释放动力学 因此，剂型不同，体内的平均滞留时间不同： 静注给药： MRT=MRTiv
第三节 矩量法研究体内过程 一 释放动力学 因此，剂型不同，体内的平均滞留时间不同： 静注给药： MRT=MRTiv 溶液型非静注： MRT溶液= MRTiv+ MAT（吸收） 散剂或颗粒剂口服： MRT颗粒= MRTiv+ MAT溶液+MDT颗粒（吸收+溶出）胶囊剂或片剂口服： MRT片剂= MRTiv+ MAT溶液+MDT颗粒+MDIT片剂 （吸收+溶出+崩解）

50 剂型不同，体内的平均滞留时间不同

51 第三节 矩量法研究体内过程 一 释放动力学 如果一种药物以溶液剂、散剂、片剂分别口服及以注射给药后求得其MRT（即MRT溶液、MRT散剂、MRT片剂、MRTiv），则可求得该片剂的MRT片剂、MAT片剂、MDT片剂及MDIT片剂，从而了解该片剂体内崩解、溶出、吸收过程情况，并且根据其AUC估算相对生物利用度，可看出各过程所造成的损失情况，为改进剂型质量提供指导。

52 表12-2 静注及口服各种茶碱制剂后的药物动力学参数
第三节 矩量法研究体内过程 例：如果一种药物以溶液剂、散剂、胶囊分别口服以及注射给药后，利用药时曲线计算参数为： 参数 静注 口服溶液 口服散剂 口服胶囊 MRT (h) 9.19 10.42 10.77 13.09 MAT (h) 1.23 1.58 3.90 MDT (h) 0.35 2.67 MDIT (h) 2.32 表12-2 静注及口服各种茶碱制剂后的药物动力学参数

53 第三节 矩量法研究体内过程 胶囊 2.32h 溶解 1.23h 分散0.35h 64.5% 体循环 9.19h 首过 效应 95.3%
第三节 矩量法研究体内过程 从上述数据可见，胶囊平均崩解时间2.32h，在整个体内过程中占较大比份，因此改善崩解可改善吸收 胶囊 2.32h 溶解 1.23h 分散0.35h 64.5% 体循环 9.19h 首过 效应 95.3% 损失35.5% 损失4.7% 89.3% 损失10.7%

54 第三节 矩量法研究体内过程 一 释放动力学 对于普通口服制剂，由于崩解、溶出及吸收的时间较短，实际并不总能有效求算MDIT、MDT及MAT。但对于缓释制剂，由于有较长的药物释放时间，因此MAT大于普通制剂。

55 第三节 矩量法研究体内过程 二 吸收动力学 MAT= MRTni - MRTiv
第三节 矩量法研究体内过程 二 吸收动力学 应用矩量法，可以通过计算不同剂型的体内平均滞留时间之差，估算非静注给药时药物的吸收速度。即： 12-23 MAT= MRTni - MRTiv

56 第三节 矩量法研究体内过程 二 吸收动力学 当吸收属于一级动力学时， 12-24 半衰期为： 12-25

57 第三节 矩量法研究体内过程 二 吸收动力学 当吸收属于零级动力学时， 12-26 T为整个吸收过程的时间

58 第三节 矩量法研究体内过程 二 吸收动力学 当药物制剂为非静脉给药时， 12-27

59 第三节 矩量法研究体内过程 二 吸收动力学 根据非瞬时给药的特征，12-27式可变换为 12-28 12-29

60 思考题 1. 应用统计矩理论计算药物动力学参数的基础是什么？
2.为了确保AUC、MRT 、VRT计算的准确性,为什么必须保证λ和Cn的准确性？ 3. 学会应用用统计矩方法计算消除速度常数、生物半衰期、体内清除率、表观分布容积等动力学参数。

61 Thanks