汪道文 华中科技大学同济医学院 同济医院高血压研究所 醛固酮相关高血压的诊断和治疗 汪道文 华中科技大学同济医学院 同济医院高血压研究所

集合管处 Amiloride敏感的Na+通道 代谢皮质醇成皮质酮 阻断MR 远曲小管处 Thiazide敏感的NaCl Bianchetti et al. Eur J Pediatr 2011 Mar 15. [Epub ahead of print]

诊断基本原则和路径 1、评价肾素-血管紧张素-醛固酮系统至关重要 2、代谢评价：电解质（Na+，Ca++，My++，Cl-, 血尿酸碱度、尿渗透压） 3、评价远曲小管功能：ENaC功能、盐皮质激素 活性——经跨小管K+梯度（TTKG）评价 尿K+ X 血浆渗透压 血浆K+ X 尿渗透压 4、尿皮质激素谱 5、基因诊断 TTKG=

Hypertension induced by a mineralocorticoid effect Syndrome of apparent mineralocorticoid excess Glucocorticoid remediable aldosteronism (familial hyperaldosteronism type I) Congenital adrenal hyperplasia—subtypes associated with arterial hypertension Gordon's syndrome (familial hyperkalemic hypertension, pseudohypoaldosteronism type II) Liddle's syndrome

显著盐皮质激素过高综合征—临床 儿童期出现身材矮小，不能正常发育 严重高血压，早期致器官损害，多饮多尿 低肾素、低醛固酮；盐皮质激素水平过高；低血钾 尿皮质激素谱改变：显著减低的酶活性----比值增高 Tetrahydrocortisol + allotetrahydrocortisol/Tetrahydrocortisol or 游离皮质醇 /皮质酮 基因检测：11 -羟基类固醇脱氢酶2型

显著盐皮质激素过高综合征—发生机制 由于11 -羟基类固醇脱氢酶基因突变，活性减低，不能 正常将cortisol转变成cortisone, 这样cortisol激动MR而致病

显著盐皮质激素过高综合征—基因突变

显著盐皮质激素过高综合征—治疗 治疗目的：纠正致命性低钾和控制血压 方法：补钾 螺内酯（需用较大剂量阻断cortisol） 其它保钾利尿剂：氨苯蝶啶，阿米洛利也有效 降血压药物：均可用，但Captopril可促进11HSD2活性 根治办法：肾脏移植

相关内容： 11-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11-HSD1)

11-HSD1缺陷的临床意义 The molecular basis for the putative human 11-HSD1 ‘knockout’ – ‘cortisone reductase deficiency’ （CRD） 糖尿病、胰岛素抵抗 与糖皮质激素相关的疾病 如：骨质疏松症，青光眼

Glucocorticoid remediable aldosteronism (familial hyperaldosteronism type I)：可用糖皮质激素治疗的高血压 临床表现： 1. 常染色体显性遗传病 2. 早期发生高血压 3. 血醛固酮↑,肾素活性↓, A/RA ↑ 4. 可发生低血K+和代谢性碱中毒； 5. 临床表型可被外源皮质激素抑制。

Glucocorticoid-remediable aldosteronism (GRA, 1992) 醛固酮合成酶（AS），类固醇11羟化酶不平衡铰链 （CYP11 2, 球状带） （ CYP11 1, 束状带） 编码有AS酶活性蛋白的嵌合基因形成 （该基因有CYP11 1启动子，受ACTH调节，不是AII） 醛固酮分泌受皮质醇系统的调节 血浆容量↑，血压↑

Glucocorticoid-remediable aldosteronism——治疗 糖皮质激素 可以加用MR阻断剂（安体舒通）

Congenital adrenal hyperplasia (CAH) — 先天性肾上腺皮质增生 CAH是一几个酶的缺陷导致皮质醇产生减少，ACTH增高刺激肾上腺增生引起的疾病 11羟化酶缺陷（IV型）和17α羟化酶缺陷（V型）导致血压高。 11羟化酶缺陷（IV型）导致性激素前体增加，具有雄激素作用，结果引起女孩男性化，男孩性早熟 17α羟化酶缺陷（V型）则不能合成皮质醇和性激素合成早期阻断导致女孩原发性闭经和性发育迟滞，男孩性器官分辨不清 两型醛固酮合成大大减少，皮质激素前体增加且具有醛固酮活性，导致低血钾、碱中毒和高血压

(Cytochrome P450 oxidoreductase) 11羟化酶缺陷 (Cytochrome P450 oxidoreductase)

先天性肾上腺皮质增生——诊断、治疗 类固醇谱分析可以诊断：过量类固醇前体 尿中大量雄激素前体是IV CAH，可以区别V 基因诊断：基因定位于8q21(IV)和10q24.3。测序确诊 治疗：IV型：补充类固醇 V 型：补充类固醇和性激素

先天性肾上腺皮质增生症 诊断：17-α羟化酶缺陷症 Exon 8 Del D487S488F489 患者胡XX，女，核型 46 XY， 21岁，临床出现低钾性碱中毒和高血压，有幼稚型性征、原发性闭经。 碱基序列 TTT CTG ATC GAC TCT TTC AAA GTG AAG F L I D S F K V K 484 485 486 487 488 489 490 491 492 氨基酸序列 诊断：17-α羟化酶缺陷症 Exon 8 Del D487S488F489 WT （正常人） Mutation 9bp del （患者）

21-羟化酶缺乏 患者沈×× ，女，核型46 ×× ，17岁，临床出现高血压，糖尿病，男性化性征，原发性闭经。

Human Cytochrome P450 Oxidoreductase Deficiency (PORD) 尿中皮质醇的变化谱兼有17-α羟化酶和11 羟化酶缺陷的特点 病人没有这两个基因的突变，但是有POR的 突变，如CYPOR Y181D， Y459H, or V492E 发生机制：由于还原酶缺陷，使CYP氧化酶、 裂解酶等不能正常工作

Gordon‘s syndrome (家族性高血钾型高血压, 假性醛固酮减低症II型， PHAII) 疾病临床特点：高血压、高血钾、肾功能 （GFR）正常。 其它表现：高氯血症、酸中毒、低肾素、 高醛固酮；高血钙 临床诊断：基于上述特点

Gordon‘s syndrome (家族性高血钾型高血压, 假性醛固酮减低症II型, PHAII) 分子诊断：WNK4 和 WNK1基因突变 WNK4 (PHA type IIB) and WNK1 (PHA type IIC) WNK4 (PHA type IIB): 突变位于外显子7和17 WNK1 (PHA type IIC)：在60kb的内含子1中两 个大的内含子缺失

Table 3. Selected WNK4 Pathologic Allelic Variants DNA Nucleotide Change Protein Amino Acid Change Reference Sequences c.1679A>G p.Glu560Gly NM_032387​.4 NP_115763​.2 c.1682C>T p.Pro561Leu c.1684G>A p.Glu562Lys c.1690G>C p.Asp564His c.1691A>C p.Asp564Ala c.1693C>G p.Gln565Glu c.3505A>G p.Lys1169Glu c.3553C>T p.Arg1185Cys

致病机制 WNK1功能：抑制ROMK（钾通道）。WNK1 突变则增加表达，导致WNK4的抑制，从而 减弱对NCC活性的抑制，并改变ROMK和 BKCa钾通道功能 WNK4：抑制NCC，突变则致NCC活性增高， Na+/Cl-重吸收增多，钾排泄减少

Gordon‘s syndrome (家族性高血钾型高血压, 假性醛固酮减低症II型, PHAII) 对病人直系亲属，一定要做检查 对于患病孕妇，要监测电解质和血压 治疗： （1）避免高盐和钾饮食 （2）噻嗪利尿剂 （3）加用其它降血压药

PHA I型 因为ENaC基因功能缺失型突变所致 表现为水盐丢失，结果肾素低、醛固酮增高 可以婴幼儿发病，表现为低钠血症、脱水、顽固性致命性高血钾 由于器官组织对醛固酮抵抗，所用盐皮质激素治疗不敏感 治疗：高盐饮食或大量不严、补液，排钾（阳离子交换树脂）必要时用钾离子柱子透析除钾 纠正代谢性酸中毒可用碳酸氢钠

Liddle's syndrome Liddle Syndrome：常染色体显性遗传 肾表皮细胞Na+通道（ENaC）或亚单位突变（胞浆C-端缺失或错配） ENaC活性（经含WW域的蛋白相互作用丧失，不能经chathin-coated pit清除半衰期延长） 早期发生高血压, 伴低血K+，碱中毒， 血浆肾素活性，醛固酮

临床特点 机制：ENaC的功能获得性突变致Na+重吸收增多→ CL-吸收↑ ，排钾↑；常染色体显性遗传 早期出现高血压伴低血钾，代谢性碱中毒 有时伴有高钙血症 血浆肾素活性降低，醛固酮也抑制，但是ARR可以增高，需与原醛鉴别 基因诊断至关重要

Liddle‘s syndrome治疗 低盐饮食 特异性治疗：ENaC抑制剂阿米洛利（amiloride）或氨苯蝶啶（triamterene） 安体舒通治疗无效

病例介绍 17岁男性，发现血压增高3年，170-180/100mmHg，用过多种降血压药物治疗均未获得明显降血压作用，由于乏力而发现血清钾低2.5-3.0。来我院检查AAR70/60。 给加用安体舒通治疗无效，基因测序显示为Liddle‘s syndrome

病例介绍 17岁男性，发现血压增高3年，170-180/100mmHg，用过多种降血压药物治疗均未获得明显降血压作用，由于乏力而发现血清钾低2.5-3.0。来我院检查AAR70/60。 给加用安体舒通治疗无效，基因测序显示为Liddle‘s syndrome

妊娠加重的高血压 (Hypertension exacerbated by pregnancy) 发病机制：MR上的关键部位发生功能获得性突变 （S810L-H5），使得它与H3上的Gln775的侧链间 相互作用异常，空间结构改变。这样是原来不能 与MR结合或作为阻断剂的物质变成了突变MR的 激动剂，诱发高血压 妊娠期间孕酮显著增高，作为MR激动剂使血压进一步增高 5α-pregnan-20-one, 4,9-androstadiene-3,17-dione 和 RU486能够拮抗突变的MR，可能有治疗作用

Bartter 综合征 这类疾病是肾小管隋攀升支上跨皮细胞氯离子重吸收障碍所致 临床特点：低血钾、碱中毒、继发性醛固酮减低，血压正常或减低（因为肾脏钠丢失和球旁器官增生） 患者胎儿母亲羊水过多（20-30周时） 羊水生化：钠钾正常，但氯持续升高 基因诊断：相关基因突变分析确诊

Bartter综合征治疗 一段胎儿确诊，应产前尽早用indomethacin治疗（1mg/Kg/day, 分二次），以抑制COX,减少肾脏盐消耗，较少尿量和控制羊水；必要时羊水穿刺 出生后注意纠正脱水和电解质紊乱 常需要用COX抑制剂indomethacin治疗 (1-5mg/Kg/day); ROMK突变需要量较低，4-6周获益 其它药物：水杨酸，ibuprofen; 保钾利尿剂效果短暂 预后：为治疗可能反复脱水，电解质紊乱；发育迟滞，慢性肾损害

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