第十一章 固体制剂-1 （散剂、颗粒剂、片剂、片剂包衣） 第十一章　固体制剂-1 （散剂、颗粒剂、片剂、片剂包衣） 第一节　概述 第二节　固体制剂单元操作 第三节　散剂 第四节　颗粒剂 第五节　片剂 第六节　片剂的包衣

第二节 固体制剂单元操作 粉碎与筛分 混合与捏合 制粒 固体的干燥 粉碎 意义 机制 能量消耗 粉碎机 筛分 筛分法 筛分设备 混合 目的 表示方法 影响因素 设备 捏合 捏合设备 制粒 湿法制粒 干法制粒 其他制粒方法 固体的干燥 湿空气的性质 湿物料的水分性质 干燥机制与干燥速度 干燥方法与设备

一、粉碎与筛分 粉碎（crushing）的意义 不良后果 增加表面积，溶出↑，生物利用度↑； 减小粒径，有利混合； 增大粒子数目，提高分散度； 有助于天然药物有效成分提取。 不良后果 晶型改变、热分解、黏附与团聚、流动性下降、粉尘飞扬、粉尘爆炸。

一、粉碎与筛分 粉碎机制 粉碎的能量消耗 Rittinger：与表面积增量成正比，适合粉碎最终阶段； Kick：与体积减小成正比，适合粉碎初始阶段； Bond：与颗粒裂隙长度成正比，适合粉碎的中间阶段。 压缩 冲击 弯曲 剪切 研磨

一、粉碎与筛分 粉碎机 粉碎的动力来源是高速气流。常用于物料的微粉碎，因而具有“微粉机”之称。 加料口 抖动装置 环状筛板 入料口 冲击柱 气体 产品 粉碎的动力来源是高速气流。常用于物料的微粉碎，因而具有“微粉机”之称。 加料口 抖动装置 环状筛板 入料口 冲击柱 出粉口 冲击柱式粉碎机 特点： 适合于贵重物料的粉碎，无菌粉碎，干法粉碎，湿法粉碎，间歇粉碎，必要时可充入惰性气体，适用范围很广。 粉碎机 研钵 球磨机 冲击式粉碎机 气流粉碎机 玻璃研钵 钢玉研钵 玛瑙研钵 石制研钵 陶瓷研钵 锤击式粉碎机 圆盘 锤头 衬板 筛板 螺旋加料器 冲击式粉碎机对物料的作用力以冲击力为主，适用于脆性、韧性物料以及中碎、细碎、超细碎等，应用广泛，因此具有“万能粉碎机”之称。

一、粉碎与筛分 不同粉碎机性能比较 粉碎机类型 粉碎作用力 粉碎后粒度(μm) 适应物料 球磨机 磨碎、冲击 20~200，0.1~5（新型） 可研末性物料 滚压机 压缩、剪切 20~200 软性粉体 冲击式粉碎机 冲击 4~325 大部分药品 胶体磨 磨碎 软性纤维状物料 气流粉碎机 撞击、研磨 1~30 中等硬度物质

一、粉碎与筛分 对药品质量及制剂生产的顺利进行有重要的意义，如颗粒剂、散剂等粒度要求； 1 筛分的目的：为了获得均匀的粒子群。 1 对药品质量及制剂生产的顺利进行有重要的意义，如颗粒剂、散剂等粒度要求； 2 在混合、制粒、压片等操作中对混合度、粒子流动性、充填性、片重差异、片剂硬度、裂片等具有显著影响。

一、粉碎与筛分 筛分（sieving method）设备 编织筛：是具有一定机械强度的金属丝（如不锈钢、铜丝、铁丝等），或其它非金属丝（如丝、尼龙丝、绢丝等）编织而成。 优点：是单位面积上的筛孔多、筛分效率高，可用于细粉的筛选；缺点：筛线易位移致使筛孔变型，导致分离效率下降。 冲眼筛：系在金属板上冲出圆形的筛孔而成。 优点：其筛孔坚固，不易变形，多用于高速旋转粉碎机的筛板及药丸等粗颗粒的筛分。

一、粉碎与筛分 药筛号的药典与工业标准、粉末等级 筛号 一 二 三 四 五 六 七 八 九 目号 10 24 50 65 80 100 120 150 200 筛孔内径 /μm 2000±70 850±29 355±13 250±9.9 180±7.6 150±6.6 125±5.8 90±4.6 75±4.1 粉末等级 通过率 最粗粉 100% <20% 粗粉 <40% 中粉 <60% 细粉 >95% 最细粉 极细粉

一、粉碎与筛分 筛分效率高，单位筛面处理能力大，维修费用低、面积小、重量轻等优点，被广泛使用。 振荡筛分仪和旋振筛 常用于测定粒度分布或少量剧毒药、刺激药的筛分。 筛分效率高，单位筛面处理能力大，维修费用低、面积小、重量轻等优点，被广泛使用。

二、混合与捏合 混合（mixing） 使含量均匀一致，是保证制剂产品质量的重要措施之一； 固体混合中，不可能得到分子水平的完全混合，因此尽量减小各成分的粒度，以满足固体样品的相对均匀性。 完全分离 完全混合 二组分混合模型 实际混合

二、混合与捏合 混合度的表示方法 M＝ 𝜎 0 2− 𝜎 𝑡 2 𝜎 0 2− 𝜎 ∞ 2 标准差或方差 混合度

二、混合与捏合 物料混合曲线 混合度M 混合时间（h）

二、混合与捏合 混合机制 对流混合 剪切混合 扩散混合 固体粒子群在机械转动的作用下，产生较大的位移时进行的总体混合。 由于粒子群内部应力的作用结果，产生滑动面，破坏粒子群的凝聚状态而进行的局部混合。 扩散混合 相邻粒子间产生无规则运动时相互交换位置所进行的局部混合。

二、混合与捏合 影响混合的因素 物料因素 设备因素 操作因素 粒度分布 粒子形态 粒子密度 表面状态 堆密度 含水量 流动性 粘附性 凝集性 形状及尺寸 内部插入物 材质 表面情况 操作因素 物料充填量 装料方式 混合比 转动速度 混合时间

二、混合与捏合 实验室 搅拌 研磨 过筛 大批量生产 容器旋转 混合方式

二、混合与捏合 混合设备 V形 双锥形 双锥三维运动形 搅拌槽式 锥形垂直螺旋

二、混合与捏合 捏合（kneading） 指在固体粉末中加入少量液体（或黏合剂）混匀，制备成具有一定塑性的物料的操作，亦称“制软材”，为湿法制粒的前处理，具有重要意义： 使粉末具有黏性，易于制粒； 防止各种成分的分离，保持均匀的混合状态； 黏合剂均匀分布在颗粒表面，改善物料的压缩成型性。

三、制粒 制粒（granulation）的定义 制粒的目的 是将粉状、块状、熔融液、水溶液等状态的物料经过加工，制成具有一定形状与大小的颗粒状物的操作。 制粒的目的 改善流动性； 防止各混合成分的离析； 防止粉尘飞扬及器壁上的黏附； 调整堆密度，改善溶解性能； 改善片剂生产中压力的均匀传递。

三、制粒 制粒方法 湿法制粒 干法制粒 其他方法 挤压制粒 转动制粒 高速搅拌制粒 流化制粒 滚压法 大片法 喷雾制粒 熔融微丸化 液相中球晶制粒

（一）湿法制粒（wet granulation） 挤压制粒法 先将药物粉末与处方中的辅料混匀后加入黏合剂制成软材，然后将软材用强制挤压的方式通具有一定大小的筛孔而制粒的方法。

（一）湿法制粒 挤压制粒关键步骤 1 挤压制粒的关键步骤是制软材（捏合） 2 在制软材过程中选择适宜黏合剂和适宜用量是非常重要的。 3 软材质量以“握之成团，轻压即散”为准则。

（一）湿法制粒 转动制粒法 在药物粉末加入一定的量的黏合剂，在转动、摇动、搅拌等作用下使粉末结聚成具有一定强度的球形粒子的方法。

（一）湿法制粒 转动制粒过程 母核形成阶段：喷入少量液体，在滚动和搓动作用下形成大量母核。在中药生产中叫起模。 母核长大阶段：在转动过程中向母核表面将一定量的水和药粉均匀喷洒，使药粉层积于母核表面，反复多次，可得一定大小的药丸。在中药生产中称此为泛制。 压实阶段：停止加入液体和药粉，在继续转动过程中多余的液体被挤出表面或未被充分润湿的层积层中，从而颗粒被压实形成具有一定机械强度的微丸。

（一）湿法制粒 高速搅拌制粒 先将药物粉末和辅料加入到高速搅拌制粒机的容器内，搅拌混合后加入黏合剂，高速搅拌制粒的方法。

（一）湿法制粒 可制备致密、高强度的适于胶囊剂的颗粒，也可制松软的适合压片的颗粒； 颗粒的粒度由外部破坏力与颗粒内部团聚力所平均的结果决定； 高速搅拌制粒的特点 颗粒的粒度由外部破坏力与颗粒内部团聚力所平均的结果决定； 可制备致密、高强度的适于胶囊剂的颗粒，也可制松软的适合压片的颗粒； 在一个容器中进行混合、捏合、制粒过程，工序少、操作简单、快速。

（一）湿法制粒 流化制粒法 当物料粉末在容器内自下而上的气流作用一保持悬浮的流化状态时，液体黏合剂向流化层喷入使粉末聚结成颗粒的方法。 在一台设备内可完成混合、制粒、干燥过程，有“一步制粒”之称。

（一）湿法制粒 流化制粒的特点 1 在一个台设备内进行混合、制粒、干燥，甚至包衣等操作，简化工艺，节省时间、劳动强度低。 2 制得的颗粒为多孔性柔软颗粒，密度小、强度小，且颗粒的粒度均匀、流动性、压缩成形性好。

（一）湿法制粒 复合型制粒机组合 复合型制粒设备 搅拌＋流化 转动＋流化 搅拌＋转动＋流化 复合型制粒机是搅拌制粒、转动制粒、流化床制粒等各种制粒技能结合在一起，使混合、捏合、制粒、干燥、包衣等多元单个操作在一个机器内进行的新型设备。 多以流化床为母体进行的多种组合。 复合型制粒机组合 搅拌＋流化 转动＋流化 搅拌＋转动＋流化

（一）湿法制粒 挤压、搅拌、转动、流化床的各种功能的比较 方式 挤压制粒 搅拌制粒 转动制粒 流化床制粒 复合型制粒 单元操作的可行性 混合 － ＋＋ ＋ 造粒 干燥 ＋－ 包衣 冷却 特性 粒径（mm） 0.3~3 0.1~2.0 0.1~5.0 0.05~2.0 形状 柱状 接近球状 接近真球状 聚集体 真球~聚集体 堆密度 重质, 轻质 重质 轻质 重质~轻质

（二）干法制粒 干法制粒（dry granulation） 优点： 缺点： 是将药物和辅料的粉末混合均匀、压缩成大片状或板状后，粉碎成所需大小颗粒的方法。 优点： 方法简单，省时省力； 适用于热敏性物料、遇水易分解的药物。 缺点： 高压易引起晶型转变及活性降低。

（二）干法制粒 压片法 将药物粉末直接压制成胚片后破碎成粒的方法。 滚压法

（三）其他制粒法 喷雾制粒法 喷雾制粒法是把药物溶液或混悬液喷雾于干燥室内，在热气流的作用下使雾滴中的水分迅速蒸发以直接获得球状干燥细颗粒的方法。 适用于 抗生素粉针的生产 微囊的制备 固体分散体的制备 中药提取液的干燥

（三）其他制粒法 喷雾制粒的特点 优点 缺点 由液体直接得到粉末关固体颗粒； 干燥速度非常快(数秒至数十秒)，物料的受热时间极短，干燥物料的温度相对低，适合于热敏性物料的处理； 粒度范围约在30至数百微米，堆密度约在0.2~0.6 g/cm3的中空球状粒子较多，具有良好的溶解性、分散性和流动性。 缺点 设备高大、气化大量液体，因此能耗大、操作费用高； 粘性较大料液易粘壁而使用受到限制。

（三）其他制粒法 液相中晶析制粒法 湿式球晶制粒法 液相中晶析制粒法是使药物在液相中析出结晶的同时借液体架桥剂和搅拌的作用聚结成球形颗粒的方法。因其颗粒形状为球形，故也称为球形晶析制粒法，简称球晶制粒法。 湿式球晶制粒法 参考文献： 崔福德，药剂学，人民卫生出版社，第七版，北京：2011，237.

（三）其他制粒法 乳化溶剂扩散法 把药物溶解于良溶剂和液体架桥剂的混合液中形成药物溶液，然后把药物溶液在搅拌下加于不良溶剂中，先形成亚稳态乳滴，乳滴中的良溶剂不断扩散到不良溶剂中，药物在乳滴内析出结晶的同时在液体架桥剂的作用下形成球形颗粒。 参考文献： 崔福德，药剂学，人民卫生出版社，第七版，北京：2011，238.

（三）其他制粒法 球晶制粒法的特点 一 在一个过程中同时进行结晶、聚结、球形化过程，结晶与球形颗粒的粉体性质可通过改变溶剂、搅拌速度及温度等条件来控制； 二 制备的球形颗粒流动性、充填性和压缩成形性很好； 三 利用药物与高分子的共沉淀法，可制备功能性球形颗粒，方便、重现性好； 四 利用该技术制备颗粒，可直接压片，具有广阔的应用前景。

四、固体的干燥 干燥（drying） 干燥的目的 影响因素 是利用热能使物料中的湿分(水分或其它溶剂)气化，并利用气流或真空带走气化的湿分，获得干燥产品的操作。 干燥的目的 使药物便于加工、运输、贮藏和使用； 保证药品的质量和提高药物的稳定性。 影响因素 空气的性质 湿物料中所含水分的性质 干燥器的类型 干燥时间

（一）湿润空气的性质 湿空气 = 绝干空气 + 水蒸气 干球温度( t )与湿球温度( tw ) 湿度与相对湿度 空气湿度：H = 0.622p / (P - p) 相对湿度：RH% = p / ps×100% 饱和空气的RH = 100%；未饱和空气的RH < 100%； 绝干空气的RH = 0%.

（二）湿物料的水分性质 平衡水分与自由水分 结合水分与非结合水分

（三）干燥机制与干燥速度 干燥机制 干燥速度 U=dW/Adt=-Gdx/Adt 式中，U为干燥的速度，kg/(m2·s)； dW为dt干燥时间(s)内水分的蒸发量，kg；A为被干物料的干燥面积，m2； G为湿物料中所含绝干物料的质量，kg；dx为物料的干基含水量的变化，kg水分/kg绝干料；负号表示物料中含水量随干燥时间的增加而减少。

（三）干燥机制与干燥速度 恒定干燥条件下的干燥曲线 恒定干燥条件下的干燥速率曲线

（四）干燥方法与设备 箱式干燥器 优点：厢式干燥器设备简单，适应性强，应用于生产量少的物料间歇式干燥中。 缺点：但劳动强度大，热量消耗量大。

（四）干燥方法与设备 厢式干燥器 隧道型干燥器

（四）干燥方法与设备 流化床干燥器 特点 在操作时颗粒与气流间的相对运动激烈，接触面积大，强化了传热、传质，提高了干燥速率； 物料温度均匀，干燥时间短，适用于热敏物料的干燥； 不适宜于含水量高，易黏结成团的物料，要求粒度适宜。

（四）干燥方法与设备 喷雾干燥器 红外干燥器 微波干燥器 干燥速度快，受热时间极短，对热敏性物料及无菌操作时非常适用。 干燥品多为松脆的空心颗粒，溶解性好。 红外干燥器 受热均匀、干燥快、质量好； 电能消耗大。 微波干燥器 加热迅速，均匀，干燥快，热效率高；对含水物料的干燥特别有利；操作控制灵活、方便； 成本高，对有些物料的稳定性有影响。

谢谢!