生物等效试验的演示 Milan Smid, MD, PhD Tutorial: WHO Prequalification Programme for Priority Medicines, Hyderabad, September 2009

在世界卫生组织（WHO）的资格预审项目中，要求 对评估的多源可互换的药品进行生物等效性证明。 为什么? 如何做的? 经常吗?

为什么?

尽管药品可能以同样的强度和剂量形式含有相同的活性组分，但是由于制药的区别，在给有机体用药后，活性部分的释放和吸收可能不同。治疗效果就不同。 试管内的测试能提供有价值的信息，但是不一定能对产品的生物利用度或治疗性能提供可靠的指导。

生物等效性 制药等价产品 备案的生物等效性 = 治疗等价 (注意: 一般，有同样的分解说明) 参考 测试 可能的区别 药物颗粒大小, .. 赋形剂 生产过程 设备 生产基地 批量大小 …. 备案的生物等效性 = 治疗等价 (注意: 一般，有同样的分解说明)

生物等效性 如果两个医学产品是制药等价的或可替换的，那么它 们就是生物等效的。而且如果在以相同的摩尔剂量给 药后，这两种药的生物利用度（率和程度）相似度 一样，那么它们的功效和安全性将基本是相同的。

管理和总结数据 (模块 I 和 II) ，包括 GMP 生物等效性 – 桥接创新药和仿制药 创新药 实验数据/文献 临床数据 (模块 V) 仿制药 多源可互换的 临床前数据 (模块IV) 生物等效性 制药数据 (模块 III) 管理和总结数据 (模块 I 和 II) ，包括 GMP

可交换性 可交换性概念包括相同的剂量形式以及适应症和使用说明。 生物效价相等的产品可以相互替代，且不用调整任何剂量或其他额外的治疗监查。

如何做的?

证明生物等效性 生物等效性研究 或 药效学研究 临床研究 体外方法 仅仅例外的!

检测的产品 研究产品容量的差别(T and R)最好不应该超过5% 。 发现两个产品差别的最大敏感强度。 药品生产质量管理规范（GMP） 批量大小 试点批量 商业批量 不小于100 000单位，或10%的产业批量大小（大于任何一个） 研究产品容量的差别(T and R)最好不应该超过5% 。 发现两个产品差别的最大敏感强度。

资格预审比较器 推荐的比较器列表可在世界卫生组织的网站上获得。 来源于管理良好的市场并已经确立了质量、安全和功效的 创新产品。 其他比较器必须要证明是正当的。建议咨询世界卫生组织。

计划一个生物等效性研究 研究受试者 入选受试者 目标: 最小化个体之间的可变性，以便察觉产品之间的差别！ 计划一个生物等效性研究 研究受试者 入选受试者 描述自愿者; 吸烟者、素食者、显型者…. 核查自愿者的健康 ( 如心电图、临床血生化和血压等) 取决于可变性的自愿者数目；至少12个 (欧盟：健康的，18-55岁之间；FDA:两种性别，大于18岁) 随机化 目标: 最小化个体之间的可变性，以便察觉产品之间的差别！

设计生物等效性研究 研究设计的金标准 单剂量、两个阶段、 交叉 健康自愿者 参照 (比较器)/ 检测 (仿制药)

设计生物等效性研究 生物等效性研究的标准方式 非复制的 单次给药 反应和时间 平均生物等效性 90% CI 曲线下面积和 80 – 125%最大浓度

计划一个生物等效性研究 研究样本 取样次数 大约3-4个样本来描述 “摄入” 大约3个取样次数到达峰浓度 大约3-4个样本来描述排出 计划一个生物等效性研究 研究样本 取样次数 大约3-4个样本来描述 “摄入” 大约3个取样次数到达峰浓度 大约3-4个样本来描述排出 足够“描述”至少80%的总曲线下面积-通常12-18个样本 清洗期 (不少于5个半衰期)  最小值!

特定的生物等效性情景 高度可变的药物 治疗指数小的药物 食物效应 代谢物的测量 改变了的释放剂型 固定结合的产品 有内在毒性的药物

分析方法 产业的FDA指南 产业的ICH指南 生物分析方法验证，2001年五月 分析方法的验证：定义和术语，1995年6月 分析程序的验证：方法学，1996年11月

生物等效性研究的质量 药物生产质量管理规范 (GCP) 是一个国际性的伦理、科学质量标准， 用来指导涉及人类受试者的试验的设计、开展、记录和报道 。对此 标准的依从能保证参与试验的受试者的权利、安全和福利得到保护； 保证符合GCP所来源的赫尔辛基宣言，并保证临床试验数据时可靠 的。

生物等效性试验信息表（BTIF） http://who.int/prequal 供申请者参考的信息 仿制药，附录： 陈述生物等效性试验的信息

生物等效性试验信息表（BTIF）

常见的不依从GCP的情况 没有知情同意，复杂的语言 伦理委员会不独立 给药剂量程序没有充分记录存档，没有药物的管理 分析证书与研究产品不一致或说明不够详细 给予的上瘾物质没有检测 退出没有很恰当地记录存档 用餐不标准并且未记录 未监查血样的储存 未指明药代动力学参数的计算方法 异常值的解释不充分 色谱图与数据不一致

不依从 生物分析部分 关键偏差百分比

经常吗?

生物等效性 水溶液 重构后作为溶液的粉末 气体 当制药足够相等时: 静脉内溶液 肌肉内、皮下溶液口服溶液 耳或眼部溶液 局部液状产品 喷雾器吸入或鼻用喷雾的水溶液 重构后作为溶液的粉末 气体

可能为一个浓度证明生物等效性 同样的制造商和生产过程 线性药代动力学 不同的浓度有相同的定性组成 (WHO) 直接释放(IR)经口的剂量形式： 如果一个产品涉及好几个浓度并且： 同样的制造商和生产过程 线性药代动力学 不同的浓度有相同的定性组成 (WHO) 活性物质和赋形剂之间有相同的比率，或者为了防止低浓度的活性物质有相同赋形剂（少于5%） 相似的溶解属性 (WHO)

基于生物药剂学分类系统（BCS）的生物免除 “如果通过满意的体外数据能证明体内的作用是没有差 别的，那么生物等效性研究就可以被免除。” 对经口直接释放的剂量形式产生全身的反应是有效的！ 生物免除的理由所基于的标准源于以生物药剂学分类系统 （BCS）为基础的概念。

基于BCS的生物免除的基础 申请/决定 WHO – 技术报道系列，2006年5月， No. 937 附录 7:多源的(仿制的) 药品: 针对确立可互换性的注册要求的指南) 附录8: 提议对WHO提出的基本药物立即释放的固体经口剂量形 式的模型列表进行体内生物等效性的免除 FDA – 产业指南: “免除立即释放的固体经口剂量形式的体内 生物等效性研究包括基于生物药剂学分类系统的某种活性部 分或活性组分。” (2000) EU-指南:“注意对生物利用度和生物等效性的指导。” CPMP/EWP/QWP/1401/98; paragraph 5.1

基于BCS的生物免除 生物药剂学分类系统 (BCS) 分解 (剂型和药物活性组分) 药物产品  溶液中的原料药 经膜运输 药物产品  溶液中的原料药 经膜运输  系统中的原料药 生物利用度的简化机械学观点

根据WHO的BCS pH 1-6.8时的溶解度 吸收 >85% 类别II 类别 I 高度渗透的 高度渗透的 溶解性差的 高度可溶解的 (迅速溶解或属性比较) 合格的 吸收 >85% 类别III 渗透性差 高度可溶解的 如果迅速溶解，那么合格 类别IV 渗透性差 溶解性差 不合格

基于BCS的生物免除申请表 药物资格预审会鉴定符合基于BCS生物免除申请的活性药 物组分。 不一定要在申请中提供数据来支持各自API（s）的BCS分 类，也就是支持原料药溶解性或渗透性类别的数据。 对比分解最后产品是有必要的。

WHO基于BCS的生物免除 WHO选择做生物免除的活性物质 肺结核: 艾滋病: 左氧氟沙星 拉米夫定 氧氟沙星 司他夫定 乙胺丁醇片 异烟肼 吡嗪酰胺 艾滋病: 拉米夫定 司他夫定 齐多夫定

基于BCS的生物免除申请表 如果申请者寻求免除基于生物药剂学分类系统的生物等效 性研究，该设计的申请表是用来促进申请者与WHO的药物 资格预审项目之间的信息交换的。 更多信息，请研究各个WHO生物免除指南文件。如果是为 已经提交的产品额外的浓度申请生物免除，那么就不能使 用申请表。应该使用一个独自的“额外浓度生物免除申请 表”

Information sources

http://who.int/prequal/ 指导文件 * 请申请者注意为资格预审项目选择对比产品 * 仿制药指南 - 附录7 (多源的(仿制的) 药品: 针对确立可互换性的注册要求的指南) - 附录 11 (选择对比药品来等价评定可互换的多源的(仿制的) 产品的指南 )

谢谢关注 smidm@who.int