强直性脊柱炎的诊断和治疗 (Diagnosis and Treatment of ankylosing spondylitis)

强直性脊柱炎概述 定义:以骶髂关节和脊柱关节慢性炎症为主的全身性自身免疫病 主要表现:为腰背僵硬疼痛,非对称性下肢关节肿痛,可伴眼、心 血管、肺等关节 外表现 血清阴性脊柱关节病的 典型代表

内 容 为什么要重视诊治？ 如何诊断？ 如何治疗？

为什么要重视强直性脊柱炎诊治 患病率高:我国约0.3%(400万) 多影响青壮年 部分患者残疾 我国误诊误治多 以骶髂关节和脊柱关节慢性炎症为主的全身性自身免疫病

内 容 为什么要重视？ 如何诊断？ 如何治疗？

如何诊断强直性脊柱炎？ --1984年修订的纽约标准 如何诊断强直性脊柱炎？ --1984年修订的纽约标准 X线片(必要条件): 双侧骶髂关节炎2级以上, 单侧3级以上 临床表现 炎性下背痛 腰椎活动受限 扩胸度减少 骶髂关节炎加3项临床表现中的一项 van der Linden S, et al. Arthritis Rheum,1984,27:361-8

诊断强直性脊柱炎的X线表现 双侧2级(轻度异常):可见局限性侵蚀和硬化,但关节间隙无改变 正常

骶髂关节X线双侧II级应 与致密性骨炎鉴别 致密性骨炎特点 三角形、新月形或梨形均匀一致的骨质硬化 边缘分界清楚,无骨质破坏 不侵犯相邻关节,关节间隙无改变

诊断强直性脊柱炎的X线表现 单侧3级以上(中度):伴以下一项以上变化:明显侵蚀,硬化,增宽/狭窄或部分强直 正常

骶髂关节X线单侧III级应 与结核鉴别 骶髂关节结核特点 间隙增宽或不对称性狭窄 关节面骨质破坏,部分破坏边缘有骨硬化增生 可形成死骨,大多伴脓肿 形成,并可形成窦道

骶髂关节X线单侧III级应 与结核鉴别 结核 结核 结核 AS AS

诊断强直性脊柱炎的X线表现 单侧3级以上(4级,严重异常):关节完全强直 正常

拍骶髂关节X线片应注意 做前最好行肠道准备

观察骶髂关节X线片应注意 主要观察骶髂关节的滑膜关节部分(前下部1/3至1/2部),尤其注意髂骨面病变(有无边缘侵蚀和糜烂)

观察骶髂关节X线片应注意 对临床高度疑似,平片正常或不能确定时(图A),需行CT(图B)

观察骶髂关节CT片应注意 30岁以上的正常人可出现:髂骨端均一硬化、关节间隙局限性狭窄及关节附近边界清楚、有清晰硬化边的小囊变

如何诊断强直性脊柱炎？ --1984年修订的纽约标准 如何诊断强直性脊柱炎？ --1984年修订的纽约标准 X线片: 双侧骶髂关节炎2级以上, 单侧3级以上 临床表现 炎性下背痛 腰椎活动受限 扩胸度减少 确诊:骶髂关节炎加3项临床表现中的一项

炎性下背痛对诊断强直性 脊柱炎很重要 与机械性下腰痛最重要的鉴别 晨僵 >30分钟 下背痛随活动(而非休息)改善 后半夜因背痛而醒 交替性臀部疼痛 以上4条中满足2条以上则诊断炎性下背痛的敏感性和特异性分别为 70.3%和 81.2%(阳性 似然比为3.7),如果满足3条则阳性似然比为12.4 似然比＝敏感度/(1－特异度),LR越高,则诊断可能性越大 Arthritis Rheum. 2006 ,54(2):569-78

炎性下背痛对诊断强直性 脊柱炎很重要 IBP as gold standard 随着活动而改善(风险比23.1) 夜间痛(风险比20.4) 隐匿发病(风险比12.7) 40岁前发病(风险比9.9) 休息无缓解(风险比7.7) 5条中满足4条,敏感性77-79.6%,特异性72.4-91.7% Sieper J, et al. Ann Rheum Dis,2009,Jan 15. [Epub ahead of print]

鉴别有类似炎性下背痛的 其他疾病 纤维肌痛综合征:休息时加重,随伸展运动或活动而减轻,但晨僵<半小时,有11个压痛点 腰椎骨质增生:休息后、夜间或晨 起时加重,稍活动后痛减 轻,但活动过多或劳累后 痛又加重,且晨僵<半小时, X线易鉴别

如何诊断强直性脊柱炎？ --1984年修订的纽约标准 如何诊断强直性脊柱炎？ --1984年修订的纽约标准 临床表现 炎性下背痛 腰椎活动受限 扩胸度减少 X线片: 双侧骶髂关节炎2级以上, 单侧3级以上 确诊:骶髂关节炎加3项临床表现中的一项

强直性脊柱炎的腰椎活动受限 是中晚期表现 各方向均活动受限 注: 腰间盘突出症:前屈、旋转和侧弯受限,而后伸不受限(不合并椎管狭窄时) 脊柱退行性变晚期:各方向也均受限

脊柱活动度的观测方法 --修改的Schober试验 双足分开平行直立,足外缘间距30cm,标记双髂嵴水平线中点(L4/5结合处),该点上方10cm标记第2点,下方5 cm标记第3点 腰尽量前屈(膝保持伸直),测定第2点和第3点间距离,超出15cm的数值即为腰活动度 正常值:4cm以上

如何诊断强直性脊柱炎？ --1984年修订的纽约标准 如何诊断强直性脊柱炎？ --1984年修订的纽约标准 临床表现 炎性下背痛 腰椎活动受限 扩胸度减少 X线片: 双侧骶髂关节炎2级以上, 单侧3级以上 确诊:骶髂关节炎加3项临床表现中的一项

强直性脊柱炎的扩胸度降低 是中晚期表现 量化测定方法 患者直立,用软尺测量第4肋间隙水平(妇女乳房下缘)深吸气和深呼气之胸围差 阳性值:<2.5cm

1984年纽约标准的诊断敏感性差 诊断敏感性83%,特异性98% 患者平均发病7年左右才能被诊断 尤其对早期或不典型者很易漏诊(1.5%-10%患者表现不典型) 如何早期诊断强直性脊柱炎 ？

如何早期诊断强直性脊柱炎 HLA-B27 骶髂MRI:对骶髂关节炎的确诊早于平片,比CT优越 可大大增加诊断可能性 不作为“确诊”手段,不能替代骶髂关节炎 一般人群中,每1000人中约40-80名B27阳性,而AS仅2名左右 10％左右AS病人B27阴性 骶髂MRI:对骶髂关节炎的确诊早于平片,比CT优越

早期强直性脊柱炎的骶髂关节MRI T1加权:左侧髂骨骨髓有信号密度弥漫性降低,提示有较高含水量(炎症)

早期强直性脊柱炎的骶髂关节MRI T2加权:在T1加权低密度处信号轻度增高(炎症)

早期强直性脊柱炎诊断标准 --Mau等 标 准 记 分 遗传学 HLA-B27 1.5 临床 炎性腰痛 1 标 准 记 分 遗传学 HLA-B27 1.5 临床 炎性腰痛 1 自发或压迫骶髂关节引起下腰痛, 放射至臀部或大腿 后部;自发或压迫诱发的胸痛或扩胸受限(<2.5cm) 1 外周关节炎或足跟痛 1 前色素膜炎 1 颈椎或腰椎各方向活动受限 1 实验室 血沉增快 1 年龄<50岁(男>15mm/h, 女>25mm/h) 年龄≥50岁(男>20mm/h, 女性>30mm/h) 放射学 脊柱: 韧带骨赘, 椎体变方, 方形椎 1 累及骨突关节或肋骨椎骨横突关节 * 积分≥3.5可诊断 Z Rheumatol,1990,49(2):82-7.

早期强直性脊柱炎诊断标准 临床特征 影像学: 1. 炎性背痛(根据专家) X线:根据1984年纽约修订标准双侧2级以上或单侧3级以上 2. 脊柱外表现(1项):关节炎,肌腱端炎 (跟足跟),虹膜炎,指趾炎,银屑病,克罗恩病/ 溃疡性结肠炎 3. 对NSAIDs反应好 4.脊柱关节病家族史 5. HLA-B27 6. CRP或ESR增高 影像学: X线:根据1984年纽约修订标准双侧2级以上或单侧3级以上 或 MRI:活动性(急性)骶髂关节炎 确诊:影像学+ 1项临床特征;或 3项临床特征 敏感性 97.1%,特异性94.7% Ann Rheum Dis. 2009 Mar 17. [Epub ahead of print]

炎性腰背痛、下肢非对称性大关节炎和(或)肌腱端炎 其他脊柱关节炎的诊断 炎性腰背痛、下肢非对称性大关节炎和(或)肌腱端炎 银屑病 炎性肠病 无 有 发病前肠道或泌尿道感染史 无 骶髂关节X片双侧II或单侧III级 银屑病关节炎* 有 无 有 肠病性关节炎* 未分化脊柱关节炎 反应性关节炎* 强直性脊柱炎 均有具体的诊断或分类标准

银屑病关节炎的新分类标准 --2006 CASPAR标准 肯定炎性关节病(关节、脊柱或肌腱端)+如下3项以上 银屑病: (1)现在:医生证实银屑病皮疹或头皮疹;(2)过去:患者或医生证实银屑病史;(3)家族史:第1代或第2代亲属银屑病史 指甲改变:现体检有典型银屑病指甲营养不良包括凹陷、甲剥离和角化过度等 RF阴性:除乳胶凝集法以外的方法检测,最好ELISA法,参考范围内 指趾炎: (1)目前:整个指趾肿胀;(2)过去: 医生记录到指趾炎史 邻近关节新骨形成的放射学: 手或足X线平片示关节间隙附近有III级骨化(但不是骨赘形成) 诊断敏感性和特异性分别为91.4%和98.7% *CASPAR=Classification criteria for the study of PsA study 1973 Moll & wright 标准:银屑疹+炎性关节炎(外周关节炎和/或脊柱炎)+RF(-) Taylor WJ, et al. Arthritis Rheum,2006,54:2665-73

脊柱关节病的ESSG标准 主要条件(其中1项) (1) 炎性脊柱痛: 过去或现在有炎性脊柱痛。炎性脊柱痛指满足以下5项中的4项: 在45岁前发病,隐性发病,有晨僵,活动后症状改善,持续至少3个月 (2)滑膜炎:现在或过去有非对称性或以下肢关节受累为主的关节炎 次要条 (满足8项中的1项) (1)阳性家族史:一级或二级亲属有AS、银屑病、炎性肠病、急性眼炎或反应性关节炎 (2)银屑病:现在或过去有银屑病 (3)炎性肠病:现在或过去有被X线或内窥镜证实的炎性肠病(克隆病或溃疡性结肠炎) (4)过去或现在有交替性臀部痛 (5)肌腱端病:过去或现在有跟腱或跖底筋膜部位的自发性疼痛或触痛 (6)关节炎发作前1个月内有急性腹泻 (7)关节炎发作前1个月内有尿道炎或宫颈炎 (8)X线证实的骶髂关节炎*:双侧2～4级,单侧3～4级 1项主要条件+1项次要条件可确诊。敏感度为87%,特异度87%。如增加B27 (+)进入标准,则敏感度82.6%,特异度89.2%。如剔除放射线的骶髂关节炎,则敏感度78.4%,特异度为89.6% Dougadosm,et al.Arthritis Rheum,1991,34:1218-27

内 容 为什么要重视？ 如何诊断？ 如何治疗？

强直性脊柱炎的治疗原则 加强病人教育 合理用抗风湿药:开始以快作用药(非甾类抗炎药)和慢作用药(柳氮磺吡啶等)联合, 睡硬床垫 禁吸烟 避免创伤:防止因脊柱骨质疏松引起骨折 每天功能锻炼(如游泳),合理参加运动与娱乐 合理用抗风湿药:开始以快作用药(非甾类抗炎药)和慢作用药(柳氮磺吡啶等)联合, 等慢作用药起效后,撤除快作用药 社会支持

强直性脊柱炎的治疗选择 过去用药史及经济情况如何 判断是活动期(积极治疗)还是晚期非活动期(对症、辅助和外科治疗为主) 是中轴受累型还是外周关节受累型 了解有无重要器官或部位(虹膜炎和髋等)的受累

强直性脊柱炎病情活动判断 --BASDAI评价 C 过去1周你感受到的其他关节疼痛/肿胀(不包括颈痛、背痛和髋痛)的总体程度 D 过去1周你感受到的因触痛导致不适的总体程度？ E 过去1周你清醒后感受到的晨僵的总体程度？ F 当你清醒后晨僵持续多长时间？请在下列标尺上标出 晨僵 0.5h 1.0h 1.5h >2h 无＝0; 0.5h＝25; 1.0h＝50; 1.5h＝75; >2h＝100

强直性脊柱炎病情活动判断 --BASDAI评价 0.2×[A+B+C+D+(E+F)/2] 总得分越高,病情越活动 >4分表示病情活动

活动期强直性脊柱炎的常规治疗 --ASAS/EULAR recommendations for AS management 非甾类抗炎药 教育 锻炼 理疗 康复 外周受累 中轴受累 止 痛 药 物 手 术 双膦酸盐？ 柳氮磺吡啶 局部皮质激素治疗 抗TNF生物制剂 Zochling J,et al. Ann Rheum Dis, 2006,65:423-32.

活动期强直性脊柱炎的常规治疗 --非甾类抗炎药 活动期强直性脊柱炎的常规治疗 --非甾类抗炎药 长期用NSAID似乎更能阻止结构破坏的进展 如不考虑药物毒性因素,则尚无证据表明某种NSAIDs疗效优于另一种NSAIDs 因NSAIDs对缓解关节炎疼痛的疗效存在个体差异,故当用一种NSAIDs无效时, 可试改用其他NSAIDs 禁止两种以上NSAID合用 Arthritis Rheum, 2008, 59:1058-1073 Ther Clin Risk Manag. 2007,3(6):1125-33.

活动期强直性脊柱炎的常规治疗 --柳氮磺吡啶 活动期强直性脊柱炎的常规治疗 --柳氮磺吡啶 活性成分主要是磺胺吡啶 可能与抗菌、抗炎及调节免疫有关,通过抗肠壁炎症,使肠壁通透性恢复正常,防止抗原通过受侵犯的肠壁进入机体 起效较慢,通常4-6周,为增加耐受性, 递增法增至常规量2.0g/d,维持1-3年 适于伴外周关节明显受累的活动期,对脊柱和肌腱端病无效或疗效不佳(仍可试用于脊柱型早期,尤其伴肠道炎症者)

活动期强直性脊柱炎的抗TNF治疗 生物制剂 非生物制剂: 沙利度胺(反应停) 国内已上市 Etanercept (益塞普): 75KDa IgG1融合蛋白 Infliximab (类克):嵌合性单克隆IgG1抗体 国内未上市:阿达木单抗(Adalimumab,商品名Humira),完全人源化的重组TNFα IgG1单克隆抗体 非生物制剂: 沙利度胺(反应停)

国内已上市的抗TNF生物制剂 特异性结合部位 人IgG1-Fc部分 Infliximab2 (类克) Etanercept3 p75 人 TNF受体-IgG1-Fc 融合蛋白 嵌合性单克隆 TNF抗体 特异性结合部位 人IgG1-Fc部分 The nomenclature used to describe biological therapies explains the origins of the molecule. Examples: a product ending in -umab (e.g., efalizumab) refers to a humanized molecule1 a product ending in -ximab (e.g., infliximab) refers to a chimeric molecule2 a product ending in -cept (e.g., etanercept, alefacept) refers to a receptor-antibody fusion protein.3,4 References 1. Raptiva® Summary of Product Characteristics. Genentech, Inc. 2. Remicade® Summary of Product Characteristics. Centocor Inc. 3. ENBREL® Summary of Product Characteristics. Wyeth Pharmaceuticals. 4. Amevive® Summary of Product Characteristics. Biogen Inc. Infliximab2 (类克) Etanercept3 (益塞普)

活动期强直性脊柱炎的抗TNF治疗 三种抗TNF生物制剂的有效率均为60%-80%, BASDAI 50改善为50%-60%(安慰剂6%-9%) 益塞普:使用方便和便宜,可单独用,不产生嵌合型抗体, 患者依从性好 BASDAI= Bath ankylosing spondylitis disease activity index

以列举病例谈强直性脊柱炎治疗 患者,男,23岁,因腰骶部痛6个月就诊。腰骶部痛以下半夜为主,活动后减轻,伴晨僵45分钟,查体:双骶髂关节压痛和双“4”字征阳性。化验B27(+),ESR 15mm/h,CRP 0.82mg/L,骶髂CT示双侧II级改变。患者平时易腹泻,但无血便和里急后重。诊断强直性脊柱炎(活动期) 问题1:下一步的治疗?

问题1的考虑 患者教育:加强功能锻炼和正确姿态 口服非甾类抗炎药:美洛昔康15mg, 1次/晚饭后,至少持续服至二线药起效 长效制剂对后半夜痛起作用 用二线药柳氮磺吡啶0.5g,2/d,1周后无副作用,加量到1.0g,2/d 早期脊柱型AS有一定疗效 平时易腹泻可能会一箭双雕

强直性脊柱炎治疗后随访情况1 患者用美洛昔康和柳氮磺吡啶1个月后,症状得到改善,但出现较严重迟发性皮肤过敏反应,经停药和抗过敏得到控制,但再次出现下半夜腰骶痛和晨僵 问题2:经判定两药均可能过敏,但以柳氮磺吡啶可能性大,下一步如何选择用药?

问题2的考虑 --一线药选择 可用化学结构与美洛昔康不同的非甾类抗炎药 数天后再加二线药(如同时多种药无法鉴定哪种药的过敏等) 问题2的考虑 --一线药选择 可用化学结构与美洛昔康不同的非甾类抗炎药 萘丁美酮1.0g,1/晚 或 吲哚美辛100mg,肛入,每晚1次 或 双氯芬酸钠缓释剂 数天后再加二线药(如同时多种药无法鉴定哪种药的过敏等) 注意:塞来昔布带磺胺基团,慎用或禁用

问题2的考虑 --二线药选择 5-氨基水杨酸, 或 反应停(6个月时疗效最好,80%有效),或 备选来氟米特或甲氨喋呤 差 问题2的考虑 --二线药选择 5-氨基水杨酸, 或 反应停(6个月时疗效最好,80%有效),或 备选来氟米特或甲氨喋呤 差 双膦酸盐(帕米膦酸盐,阿仑膦酸盐) 经济情况 好 至少3个月 结核筛选 生物制剂 (益塞普等) 改反应停 提示抗TNF生物制剂有效的指证:年龄较小;CRP水平较高;B27阳性;未使用过TNF拮抗剂 Rudwaleit M,et al.J Rheumatol, 2009,36(4):801-8.

强直性脊柱炎治疗后随访情况2 因经济困难,患者选择了反应停50mg,每晚1次,渐加量到100mg/晚。同时服用了双氯芬酸钠缓释剂75mg,1/d 问题3:患者近期结婚想生育,据说 反应停引起海豹胎,咋办？ 问题4:近期胃痛,便稍黑,胃镜示 多发性胃溃疡,便潜血(+),咋办?

问题3的考虑 尚无男性患者服反应停引起胎儿畸形报道,但以防万一,需停用 引起胎儿畸形主要为孕妇(最危险期为孕3~8周,即使1次服药50mg或25mg/日 2~3次即可)

强直性脊柱炎治疗后随访情况3 因经济困难,患者选择了反应停50mg,每晚1次,渐加量到100mg/晚。同时服用了双氯芬酸钠缓释剂75mg,1/d 问题3:患者近期结婚想生育,据说反应停可引起海豹胎,咋办？ 问题4:近期胃痛,便稍黑,胃镜示多发性胃溃疡, 便潜血阳性,咋办?

问题4的考虑 停双氯芬酸钠缓释剂,戒烟 加抑酸剂,首选质子泵抑制剂奥美拉唑 加胃黏膜保护剂(胃酸低者):米索前列醇,硫糖铝 作用强,对白天和夜间均有作用(法莫替丁对白天差,且快速耐药,停药易反跳) 增高胃液PH值>6.0是胃止血关键 加胃黏膜保护剂(胃酸低者):米索前列醇,硫糖铝 查HP,感染者根治:三联疗法(奥美拉唑20mg,qd,克拉霉素500mg,bid;阿莫西林1.0g,bid;疗程7天)

问题4的考虑 胃溃疡治愈后,谨慎选择和使用NSAIDs 从荟萃分析看,塞来昔布有较好胃肠道安全性,但患者磺胺过敏不能用 可选另一种COX2选择性抑制剂依托考昔120mg,1/d 剂量尽可能小,使用间隔尽可能延长 同时用米索前列醇或质子泵抑制剂 Goldstein JL,et al. Am J Gastroenterol. 2000 Jul;95(7):1681-90

强直性脊柱炎治疗后随访情况4 患者因结婚生育及思想不重视,一直仅间断性服依托考昔,2年后因肠道感染,出现后背部、左膝和左髋痛,其中左膝肿胀,X线片显示左膝正常,而左髋狭窄 问题5:患者此时如何治疗？

问题5的考虑 局部处理:复方倍他米松4mg 或益塞普25mg 左膝关节内注射 联合用两种慢作用药或抗TNF制剂(髋受累预后差) 柳氮磺吡啶+甲氨蝶呤 柳氮磺吡啶+来氟米特 柳氮磺吡啶+反应停 反应停+来氟米特 抗TNF生物制剂 需循证医学证实

强直性脊柱炎治疗后随访情况5 患者仍未坚持服用药物,而改服祖传秘方,5年后一次连续开夜车外出参加会议,第二天出现左眼急性虹膜炎(同1年内第2次发作) 问题6：眼科和风湿科如何处理？

问题6的考虑 眼科:局部外用激素点眼液和散瞳剂,必要时结膜下或球旁注射激素

问题6的考虑 风湿科 虽然柳氮磺吡啶可降低眼炎发作和虹膜后粘连的频率,但磺胺过敏不能用 全身用激素,开始强的 松1mg/kg.d,7天后 减量,3～4周后终止

问题6的考虑 对激素无效或依赖或后葡萄膜受累者,用非烷化制剂如甲氨蝶呤或来氟米特,如仍无效,可联合多种非烷化剂或改用烷化剂 对以上无效的后葡萄膜受累者,可静脉免疫球蛋白 抗TNFα制剂:可明显降低发作次数,其中Infliximab 较Etanercept更明显(单剂量10mg/kg Infliximab平均8天缓解眼炎)

强直性脊柱炎治疗后随访情况6 患者始终不重视治疗,发病14年后,出现脊柱驼背,行走困难,后背稍晨僵,双髋行走时痛和活动受限,化验CRP和ESR均正常,X 线片示双髋均匀狭窄,股骨头无塌陷,脊柱竹节样改变。骨密度:腰椎骨量减少。 问题7:患者此时如何治疗？

问题7的考虑 功能锻炼 建议用双膦酸盐,起到一箭双雕作用 对症处理 帕米膦酸盐抑制IL-1,TNF-α和IL-6等产生, 有抗炎作用,可改善脊柱症状;阿仑膦酸钠也有类似作用 骨密度有骨量低下 对症处理

问题7的考虑 髋关节置换术:晚期有明显髋关节病变

总 结 强直性脊柱炎需要 积极早期诊断 患者的教育 积极早期个体化治疗:根据用药史、经济情况、病程、病情活动度、类型(中轴型还是外周型)及重要器官受累来使用药物

O 谢 谢谢