drug design 蒋学华、王凌 四川大学华西药学院 临床药学与药事管理学系

药物设计——drug design 根据药物体内过程，设计理想的药物与药物制剂的理论、技术和方法。 理想的药物 药效－药理毒理 药动－ADME 新药研究开发 筛选 设计

药物设计 利用分子生物学、细胞生物学、免疫学、遗传学、生物化学、药物化学、结构化学、生物药剂学、药动学、药理学及计算机的技术与方法，交叉渗透，形成的一门新兴学科。 对于药物化学家而言，药物设计主要是药物发现的中心环节——先导物的发现、筛选与优化； 对于药剂学家而言，药物设计主要是制剂研究开发的基础——优选给药途径与剂型，设计制剂处方； …… 据统计，由于分子模拟和计算机辅助药物设计的介入，使得新药研发的周期缩短了0.9年，直接研发费用降低1.3亿美元。

药物设计 先导化合物（lead compound）又称原形物（prototype）：是通过各种方法或手段确定的具有某种生物活性的化学结构。 先导化合物不一定是可实用的药物，但它是作为新的结构类型和新的线索物质，对下一步结构改造或修饰，即先导物的优化，起着引导作用。 药物传输系统（drug delivery system,DDS）是通过制剂技术影响药物体内过程，满足临床用药要求的给药形式。 口服药物传输系统（如缓控释系统、定位释药系统、定时释药系统）；透皮传输系统;靶向传输系统；基因治疗传输系统；应答式智能释药系统……

药物设计——先导化合物发现途径 随机发现(Accidentally Discover)，如青霉素…… 从天然药物的活性成分中获得(From Active Component Of Natural Resources)，如吗啡、青蒿素…… 体内内源性物质为先导物（From Immanent Active Substance），如组胺——西咪替丁…… 临床副作用的研究（From Side-Effect Of Medicine），如异丙异烟肼（结核病）——苯乙肼（抑郁症）——单胺氧化酶抑制剂类…… 从活性代谢物发现（From Active Metabolites），如百浪多息——磺胺类…… 通过组合化学方法（By Combinatorial Chemistry）； 合理药物设计(Rational Drug Design, RDD) 或计算机辅助药物设计（ Computer-aided Drug Design, CADD ） ……

药物设计 先导化合物的优化(optimization)：是为了满足临床使用要求与药品的要求对先导化合物进行结构修饰的工作。 为什么需要优化？ 先导化合物只是具有某种生物活性的化学结构。能应用于临床，相对于药物来说，还相去甚远。 可能问题：活性不高、毒性太大、选择性不好、体内过程不适宜、稳定性不好…… 先导化合物并不“完美”，需要对其进行优化。

药物设计 方法或途径 基于靶点的药物设计（target-based drug design）:通过对某种治疗作用的药物（配体）进行生物学研究和临床研究，揭示其特异的分子机制和作用靶点，针对靶点居先原则进行的药物设计。 基于性质的药物设计：…… 基于结构的药物设计（structure-based drug design）:从配体和靶点的三维结构出发，以分子识别为基础进行的药物设计。 ……

药物设计 调查发现，1964至1984年美国七家制药公司临床试验的319个活性化合物中，约50.4%被淘汰，其问题都在于ADME/T性质不符合要求。 如果化合物在开发后期因其非专一性、口服吸收差、不能分布到药物作用靶点、代谢不稳定、代谢物有毒、排泄速度过快或过慢等而被淘汰，都将会导致社会资源的巨大浪费。

药物设计 基于性质的药物设计（Properties Based Drug Design, PBDD）。根据其化合物分子结构、理化性质相关性预测化合物的体内过程，从类药性角度设计具有适宜ADME和优良药动学特征的药物的方法。 性质：是指药物的生物药剂学性质。包括了理化性质、剂型因素及其相关的药动学性质，而这些性质过去往往未被大多数药物化学家所重视，多数情况下他们仅考虑药效相中药物与靶点间的结合强度以及结构与内在活性的关系，以此作为药物设计的最终目标，而忽略了药物如何到达靶点的生物药剂学性质的重要性。

1 药物性质与其体内过程间的关系 2 类药性及其测量方法 3 类药性预测方法 4 药动学优化

几个基本概念 构动关系（Structure-pharmacokinetics Relationship, SPR）与构效关系（Structure-activity Relationship, SAR）分别指药物的药动学特征和药物效应与药物结构间的关系。 定量构动关系（ Quantitative Structure-pharmacokinetics Relationship, QSPR）与定量构动关系（Quantitative structure-pharmacokinetics relationship “QSPR”），是指利用数学模型描述药物生物活性或药动学特征与结构间定量依赖关系的研究工作，它利用理论计算和统计分析工具来研究系列化合物结构（包括二维分子结构、三维分子结构和电子结构）与其生物效应（如药物的活性、毒性、药效学性质）或药动学参数之间的定量关系。

几个基本概念 吸收（Absorption, A），药物从用药部位进入体循环的过程。 分布（Distribution, D），药物在血液、组织及器官间的可逆转运过程。 代谢（Metabolism, M），药物在吸收过程或进入体循环后，在体内酶系统、体液的pH 或肠道菌丛的作用下，发生结构转变的过程，此过程也被称为生物转化。 排泄（Excretion, E），药物或其代谢物排出体外的过程。 转运（Transport）； 消除(Elimination)； 处置、配置 （Disposition)；

药物性质与其体内过程间的关系 亲水性环境 亲水端 疏水性环境 疏水端 亲水性环境 磷脂双分子层示意图

药物性质与其体内过程间的关系 药物体内过程和药物效应产生与药物的透膜/转运密切相关。 药物透膜方式： 被动转运 (Passive transport) 载体介导转运 (Carrier-mediated transport) 介导药物摄取 介导药物外排 膜动转运(Membrane mobile transport )

药物的血药浓度－时间曲线

药物性质与其体内过程间的关系 影响药物转运/透膜过程的因素： 药物理化性质（脂溶性、解离程度、分子量等）； 药物剂型； 血流量； 蛋白结合； 转运体对药物结构的选择性； 转运体的基因多态性； ……

药物性质与其体内过程间的关系 就被动转运而言，药物分子易于通过生物膜的第一个条件是其分子量不能太大，否则难以通过生物膜。 分子量适宜的情况下，水溶性强/极性强的分子可以很好地与生物膜的表面亲水性环境接触，但是难以透过膜内部的疏水性环境；而脂溶性/非极性的分子虽然可以顺利地通过膜内部的疏水性环境，但是由于难溶于水而难与膜表面的亲水性环境接触。 因此，除分子量之外，溶解度与脂溶性是决定药物透过性最主要的两个性质，同时具有适宜水溶性与适宜脂溶性的分子易于以被动转运的方式透过生物膜。

药物性质与其体内过程间的关系 用于预测透膜能力的最基本物理化学参数包括： 分子的氢键数目 分子量与分子形状 分子的极性 分子的刚性 离解度与溶解度等

药物性质与其体内过程间的关系 在载体媒介转运过程扮演载体角色的转运体（Transporters），也称为膜转运蛋白（Membrane Transport Proteins），是存在于生物膜上的一大类蛋白质，其功能是促进物质分子透过生物膜，包括介导主动转运、促进扩散机制的多种膜蛋白与离子通道蛋白等。 在早期的药物设计中，已经有意或无意地利用转运体进行了药物研究开发，如β-内酰氨类抗生素与血管紧张素转化酶ACE抑制剂由于具有类似肽键的结构，可由肠道上皮细胞表达的寡肽转运蛋白（PepT1）吸收。 2002年的统计数据表明，FDA批准上市的药品中销售量排在前100位的药品中，作用靶点位于转运体（离子通道）的药品的市场占有率最高，达到了约30％。 但是近年来基于转运体的相互作用，也导致上市药品撤出市场。因此，对转运体作用的研究理应受到研究者们的高度重视。

药物性质与其体内过程间的关系 细胞旁路转运（Paracellular Transport是指物质通过细胞间的紧密连接（Tight Junction, TJ）中充满水的小孔（直径约30～100nm）透过细胞单层膜的过程。 人的不同肠段的这种小孔大小不同：空肠通常为60～80 nm，回肠通常为29～38 nm，而在结肠则小于23 nm。 因此，通过细胞旁路转运透过细胞的物质，其分子应当小于小孔孔径。通常通过细胞旁路转运的物质仅能在小肠吸收且通过细胞旁路转运的物质通常吸收率较低。

药物性质与其体内过程间的关系 一般脂溶性较强的化合物更容易透过生物膜，更容 易由血液循环分布到组织中。因此对于中性分子而言， 在一定范围内的logD7.4一般与其表观分布容积存在正相 关关系。而通常碱性更强的化合物组织分布更为广泛， 这是因为在生理pH下，碱性化合物可以与细胞膜磷脂表 面的酸性基团形成离子对而结合，从而增加其与组织细 胞的亲和力。

药物性质与其体内过程间的关系 利福平（rifampicin）为利福霉素（rifamycin）的甲基哌啶基亚胺次甲基衍生物，较利福霉素而言其表观分布容积（Vd）显著增加，并且消除（Cl）减缓，组织分布更多、作用持续时间延长而疗效更加显著。而另一种衍生物利福布汀（rifabutin）分子中，则引入了更强的碱性基团，其表观分布容积远远大于利福霉素与利福平。

药物性质与其体内过程间的关系 剂型因素对体内过程的影响： 微球可在体内特异性的分布，如大于7～10 m的微球通常被肺的毛细血管床以机械滤过方式截留，被巨噬细胞摄取进入肺组织或肺气泡；小于7 m时一般被肝、脾中巨噬细胞摄取。 纳米粒可经静脉注射，一般被MPS摄取，主要分布于肝（60～90%）、脾（2%～10%）、肺（3%～10%），粒径小于50 nm的纳米粒则易进入骨髓。 ……

1 药物性质与其体内过程间的关系 2 类药性及其测量方法 3 类药性预测方法 4 药动学优化

类药性及其测量方法 类药性（Drug Likeness）是指化合物与已知药物的相似性。具有类药性的化合物并不一定是药物，但具成药的可能性较大，这一类化合物称为类药性分子或药物类似物分子。

类药性及其测量方法 类药性代表了理想化药物所具有的特点，是药物所表现出来的理化性质（如相对分子质量、脂水分布系数、溶解度等）和结构特征（如环结构、可选转键数目、氢键受体和给体数等）在体内的综合反映（包括口服生物利用度或血脑屏障渗透性等合理的药动学性质和毒性）。 因此，人们期待在合成或筛选化合物库后尽快获得关键的类药性数据，预测ADME特征、指导结构修饰等，达到用于优选化合物的目的。 在药物R&D中，类药性研究基于先导化合物之上，可以说类药性分子是高质量的先导化合物。…… 类药性低的化合物，其成药的可能性很小，应尽可能在药物发现的早期予以排除，否则将会造成大量资源的浪费，阻碍药物研发的进程。

类药性及其测量方法 类药性估计测量的方法： ①简易定性方法，如Lipinski五倍律（The Lipinski“Rule of Five”）、旋转键法、极性表面积法等； ②计算机法，主要虚拟预测化合物性质，目前预测模型仍在不断改进中； ③高通量法，一般指每天测量50～1000个化合物。logD和pKa等性质可由计算机预测，其它性质可实验测量。 类药性测量是新药发现阶段的研究工作，其方法的要求与开发阶段不同，通常在短时间内需处理成百上千个化合物， 样品量少（毫克级），时限短（几天或几周），所以测量方法必须达到高通量的要求 （样品用最少、成本低、速度快）。类药性测量方法应符合中等水平的质量控制（QC）要求。

类药性及其测量方法——亲脂性 化合物的脂溶性主要由logP与logD描述。 logP为化合物油水分配系数P的对数值，指未解离的分子在油相与水相的分配平衡，从文献中可查到许多化合物的log P值（如Hansch等的专著）。LopP值与化合物的水溶性、透膜性、体内ADME过程以及化合物与受体的亲和力均存在密切的关系，尤其是在化合物透过生物膜的过程中具有关键作用。 传统认为脂溶性较高，吸收较好。但需要明确的是该规律存在一定的条件限制： 当溶解度不是吸收的限制因素时该规律成立；反之当化合物的脂溶性过强，导致其溶解度太小而无法吸收时，该规律就不成立了。

类药性及其测量方法 考虑到不同pH条件下化合物的存在状态不同，引入了logD来描述所有存在形式的化合物在油相与水相的分配平衡。logD可由化合物的logP与pKa计算而得，在一定的pH条件下，有机弱酸与有机弱碱化合物的计算公式分别为：

类药性及其测量方法——透膜性 早期测定膜透过性的方法采用脂质体和固定化人工膜（IAM）色谱，近年广泛采用的是Caco-2（人结肠腺癌细胞）和MDCK（犬肾细胞）细胞模型。

类药性及其测量方法 平行人工膜的膜透过性测量法（PAMPA）： 以脂质人工膜替代单层细胞膜，用UV平板读数器测量浓度。 该法比细胞转运试验方法简便快速，并且成本只有后者的5%。因此，在发现阶段研究化合物膜透过性的合理方案是先采用PAMPA高通量测定被动扩散能力，再对选中的化合物用Caco-2细胞研究透膜机制。 药物在特殊部位（如血脑屏障）的膜透过性测定，需采用专门的细胞培养模型或专门修正的PAMPA模型测量。

1 药物理化性质与其体内过程间的关系 2 类药性及其测量方法 3 类药性预测方法 4 药动学优化

类药性预测方法 结构特征分析法 结构特征分析法主要用于研究分子结构中是否具有药物分子常有的结构片段。 通过对化合物的结构中分子骨架结构进行分析，发现共有1179种不同的骨架，说明药物分子的多样性。当只考虑分子的拓扑结构时，用32个结构片段就可描述其中的半数药物；当考虑了原子类型、杂化作用和键级信息时，仅用42个结构片段就可以描述其中四分之一的药物；这表明少数几个结构片段普遍存在于结构具有多样性的药物分子结构中。 通过对化合物的结构中侧链结构进行分析，考虑原子类型、杂化作用和键级信息，发现共有1246种不同的侧链，每个分子平均4个侧链；如果忽略了羰基侧链，侧链约有1500个，其中1100个可用20个不同的片段来描述，表明侧链对药物分子的多样性贡献并不大。 通过对化合物的结构中各种取代基出现的频率进行分析，发现非芳香杂环出现的频率是芳香杂环的两倍，最常出现的功能团是脂肪叔胺、醇羟基和酰胺基…… 这些信息都将有助于类药组合化学库的设计。

类药性预测方法——五倍律法则(Rule of Five) 相对分子质量>500（5×100）； 氢键供体数>5个（5×1）； 氢键受体数>10个（5×2）； ④ logP>5(若使用ClogP)或>4.15(若使用MlogP)(5×1)。 当符合上述任意两个或两个以上条件时，化合物出现口服生物利用度差或代谢分布差的可能性就很大（大于90%）。 五倍律法则主要用于预测被动转运透膜的化合物透膜性能。上述规则仅适用于被动转运的情况，对于抗生素、抗真菌药、维生素及强心苷等具有主动转运特征的药物则不适用。

类药性预测方法——神经网络 应用Bayesian神经网络方法对ACD（Available Chemicals Directory Database）数据库中的3500个化合物和CMC数据库中的3500个化合物，分别作为非类药化合物和类药化合物进行训练。应用训练后的神经网络预测CMC数据库中化合物的类药性，其正确率为90%，而预测ACD数据库中化合物类药性的错误率为10%。为了检验这种方法的可靠性，对MDDR数据库（MDL Drug Data Report）中化合物的类药性进行了预测，预测的正确率约80%。

1 药物性质与其体内过程间的关系 2 类药性及其测量方法 3 类药性预测方法 4 药动学优化

药动学优化——引入稳定性基团 在先导物结构中引入稳定性基团，发挥空间位阻作用，降低与代谢酶有效结合。以苯氧基丙醇胺为骨架的先导化合物是能选择性作用于心脏的β肾上腺素受体拮抗剂。美托洛尔（metoprolol）的对位甲氧乙基取代基是代谢的主要位置。该反应通过CYP2D6催化，从而使美托洛尔具有很高的代谢清除率。倍他洛尔（betaxolol）中的环丙基不但因其空间位阻能有效阻止与代谢酶的结合，而且和其他烷基相比更难发生氢取代反应。

药动学优化——优化分布容积 以延长半衰期为目的，则需优化分布容积。 相对于中性和酸性药物而言，分子中增加碱性中心能够增加分布容积。 氨氯地平（amlodipine）因其具有碱性中心而使药动学性质明显优于弱碱性分子的非洛地平（felodipine）、硝苯地平（nifedipine）及尼群地平（nitrendipine）。

药动学优化——制剂方法 固体分散体（Solid Dispersion） 包合物（Inclusion Compounds） 微乳（Microemulsions） 乳剂（Emulsion） 微粒（Microparticles） 微囊（Microcapsules） 微球（Microspheres） 纳米粒（Nanoparticles） 纳米球（Nanospheres） 纳米囊（Nanocapsules） 脂质体（Liposomes） ……

生物药剂学分类法（BCS）

药动学优化 类型 溶解度 渗透性 注 释 Ⅰ 高 溶解好且易于吸收，对速释药物不存在生物利用度问题 Ⅱ 低 注 释 Ⅰ 高 溶解好且易于吸收，对速释药物不存在生物利用度问题 Ⅱ 低 溶解度受到限制，但能很好吸收，生物利用度受到剂型和释药速度的控制。 Ⅲ 透膜受到限制，透膜是吸收的限速过程。 Ⅳ 溶解和透膜都限制药物吸收，难以形成药品来提供稳定的生物利用度。

药动学优化 溶解性 高溶解性药物是指在37℃，pH在1-7.5的范围内，剂量/溶解度（D:S)比值小于250ml的药物。 渗透性 高渗透性药物是指在没有证据说明药物在胃肠道不稳定的情况下，有90%以上的药物被吸收。 FDA推荐使用人体药代动力学数据、人体肠道灌流试验、原位动物模型数据和/或有效的单层细胞培养（通常是Caco-2细胞）数据。获得药物渗透性的最佳和最可靠的方法是测定其绝对生物利用度，如绝对生物利用度大于90%即可归类为高渗透性。

药动学优化——微粒 利用天然的或合成的高分子材料（统称为囊材，Coating Material）作为囊膜（Membrane Wall），将固态药物或液态药物（统称为囊心物）包裹而成药库型微型胶囊，简称微囊（Microcapsules）；如使药物溶解和/或分散在高分子材料基质中，形成骨架型（亦称基质型）微小球状实体，称微球（Microspheres）。微囊或微球统称为微粒（Microparticles）。微粒的粒径通常为1～250 m。 微囊化：制备微囊与微球的过程称为微型包囊术（Microencapsulation）。

药动学优化——纳米粒 纳米球(Nanospheres)和纳米囊(Nanocapsules)合称纳米粒(Nanoparticles)，是一类以天然或合成高分子材料为载体的载药固态胶体微粒，一般粒径为10～1000nm。纳米囊属药库膜壳型，由聚合材料外壳和液状核构成，药物主要溶解在液状核中，这种纳米囊主要适于包裹脂溶性药物。纳米球属基质骨架型，属于实心的球或微粒，药物吸附在其表面或包裹、溶解在其内部。均可分散在水中形成近似胶体溶液。

结束语 药物的ADME/T过程影响着药物临床应用的安全性与有效性。 药物的ADME/T过程影响着药物研究开发的成功与否。