Antipyretic Analgesics 第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药 第一节 解热镇痛药 Antipyretic Analgesics

一、炎症的病理 发炎是机体对感染的一种防御体制，主要表现为红肿，疼痛等。其发病机理为：抗原进入病人体内，与关节中的组织结合，激活了补体程序，产生抗原-补体-抗体免疫复合体；随后复合体沉淀在滑膜和关节腔液，产生大量的化学炎症介质（如组胺、5-羟色胺、缓激肽、补体、白三烯和前列腺素等）；这些化学炎症介质导致了无数的多形核白细胞吞噬免疫复合体。溶酶体膜变得不稳定，并从白细胞和关节细胞中释放出水解酶（蛋白酶、胶原酶等）；酶的作用损伤组织，造成持续的发炎症状，组织破坏，胶原蛋白解聚，进而使结缔组织和关节丧失其生理功能

二、前列腺素及相关物质的生物合成和作用 前列腺素的生物合成

二、前列腺素及相关物质的生物合成和作用 花生四烯酸经环氧合酶途径代谢，首先有氧分子加入，通过环合，形成化学上很不稳定的环内过氧化物PGG2，再经前列腺素过氧化物酶（Peroxidase）作用降解为PGH2，同时释放氧自由基。PGG2和PGH2都是寿命很短的中间体。在不同的细胞内，PGG2分别代谢为各种前列腺素和血栓素（Thromboxanes, TXs）两大系统。在巨噬细胞、嗜中性粒细胞和淋巴细胞中，PGH2经谷胱甘肽-S-转移酶作用转变成PGD2；经前列腺素内过氧化物E异构酶作用转变成PGE2；经前列腺素内过氧化物还原酶作用生成PGF2α。PGE2在炎症组织中有较高的浓度，可扩张血管，使神经末梢对缓激肽和组胺的敏感性增加，从而导致炎症性疼痛。

二、前列腺素及相关物质的生物合成和作用 PGE2和PGI2具有较强的扩张血管作用，降低血管张力，提高血管通透性，增强其它炎症介质（如缓激肽、组胺等）引起的水肿；刺激白细胞的趋化性，抑制血小板聚集。在花生四烯酸代谢过程中，生成PGs的同时产生各种氧自由基，包括超氧离子、羟自由基、环氧自由基和过氧化氢等，它们都能引起组织的损伤。 PGE2本身不引起疼痛，但能使痛觉敏感化。前列腺素、缓激肽和组胺等都是刺激痛觉感受器所必需的。非甾类抗炎药的镇痛机理与阿片样镇痛药不同，主要用于外周神经导致的钝痛。 致热原引起体温升高与下丘脑PGE的合成与释放。将PGE注入各种哺乳动物的脑室均可使体温升高。抑制下丘脑体温中枢的PGE的合成，可使体温恢复到正常。故非甾类抗炎药也具有解热的作用。

血栓素的生物合成和作用

血栓素的生物合成和作用 花生四烯酸的代谢产物PGH2分别通过相应的酶，可合成血栓素（Thromboxanes，TXs）和前列环素（Prostacyclin, PGI2）。血栓素也为20碳的羧酸，但有一含氧的六元环（四氢吡喃环）。 TXA2提高血管张力和血小板聚集能力。在Ca2+参与下，使腺苷酸环化酶受抑制，降低血小板内cAMP水平，导致炎症发展。

白三烯的生物合成和作用 脂氧化酶主要分布在肺、血小板和白细胞中。在脂氧化酶的作用下，花生四烯酸可在12位或5位氧化。5位氧化成5-过氧化氢20碳4烯酸（5-HPETE），后转化成花生四烯酸的5,6-环氧化物（LTA4）。在水解酶的作用下，LTA4水解成5,12-二羟基20碳4烯酸（LTB4）；LTA4在谷胱甘肽-S-转移酶作用下，可转变成LTC4。LTC4通过γ-谷氨酰转移酶作用去除谷氨酸形成LTD4，LTD4再进一步代谢失去甘氨酸后成为LTE4，LTE4还能在γ-谷氨酰转移酶作用下与谷氨酰基结合形成LTF4。LTC4、LTD4、LTE4 和LTF4均为白三烯与肽结合的产物，称为肽基白三烯（Peptidoleukotrienes，pLTs）

白三烯的生物合成和作用 白三烯及其降解产物在类风湿关节液内、痛风渗出液内具有较高的浓度。它能促进白细胞溶酶体酶的释放，导致炎症的扩大与加剧。LTB4是目前所知的最强的白细胞趋化剂。在过敏反应时所发现的慢反应物质（Slow-reacting substance of anaphylaxis，SRS-A），主要是LTC4 和LTD4的混合物。它们对许多过敏性炎症的发生起重要作用。因此抑制5-脂氧化酶的活性，控制白三烯的生物合成，可治疗过敏和炎症等疾病

白三烯的生物合成和作用 白三烯及其降解产物在类风湿关节液内、痛风渗出液内具有较高的浓度。它能促进白细胞溶酶体酶的释放，导致炎症的扩大与加剧。LTB4是目前所知的最强的白细胞趋化剂。在过敏反应时所发现的慢反应物质（Slow-reacting substance of anaphylaxis，SRS-A），主要是LTC4 和LTD4的混合物。它们对许多过敏性炎症的发生起重要作用。因此抑制5-脂氧化酶的活性，控制白三烯的生物合成，可治疗过敏和炎症等疾病。

非甾类抗炎药的作用机理 非甾类抗炎药抑制花生四烯酸的环氧合酶途径，使前列腺素的生物合成受阻，起到了抗炎、解热和镇痛的作用。 抑制环氧合酶途径，也能抑制血栓素的生物合成。特别是阿斯匹林可选择性抑制血小板合成TXA2。因TXA2促进血小板聚集，抑制其合成，可用于防治脑动脉和冠状动脉的栓塞。 由于在胃肠道分泌的前列腺素，对胃膜有保护作用。大多数非甾类抗炎药，在抑制炎症部位前列腺素生物合成的同时，也抑制了胃壁细胞的前列腺素的分泌。故非甾类抗炎药大都具有胃肠道刺激的副作用。一些长期服用该药的患者，还可能因胃出血而被迫停药。

对于肾脏，前列腺素也有重要的调节作用。人们已发现非甾类抗炎药可导致肾脏的损害，诸如急性肾炎、潴留或稀释性低钠血症等。这些不良反应都与非甾类抗炎药抑制肾脏前列腺素的合成有关。 此外，非甾类抗炎药抑制了花生四烯酸的环氧合酶途径，却使较多的花生四烯酸进入脂氧化酶的代谢途径,导致白三烯类炎症介质的合成增加。结果使炎症进一步发展。由此可解释病人在服用阿司匹林或其他NSAID时，常出现的支气管哮喘，头晕及气管痉挛等不良反应。从现在研究的文献来看，有些NSAID，如双氯芬酸和酮洛芬，还有一定抑制脂氧酶的作用。发展同时具有脂氧酶抑制作用的NSAID，被认为是提高NSAID抗炎疗效的一个方向。

解热镇痛药（Antipyretic Analgesics） 分类： 苯胺类 水杨酸类 吡唑酮类

一、苯胺类 乙酰苯胺（Acetanilide）曾以“退热冰”（Antifebrin）的商品名作为解热镇痛药在1886年引入临床。虽然退热效果良好，但不久就发现其毒性较大，易引起虚脱，长期服用可导致贫血。后退出了使用。苯胺在体内代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作用，但毒性仍较大。以后试验了很多对氨基酚的衍生物，其中最满意的是非那西丁（Phenacetin）。自1887年起，Phenacetin曾广泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长期服用Phenacetin，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视网膜有毒性，各国先后废除使用。我国在1983年废弃了该品的单方，于2003年6月又停止了含有Phenacetin的复方制剂的使用。

Acetanilide Phenacetin 另一个对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚（Paracetamol），其作用与Phenacetin类似，上市时间也相差无几，但直到1949年发现Paracetamol是Phenacetin的活性代谢物后，才得到广泛的使用。现是在苯胺类药物中使用最多的一个，也是解热镇痛药物的主要品种。

对乙酰氨基酚（Paracetamol） N-(4-羟基苯基)乙酰胺 N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide 醋氨酚（Acetaminophen）扑热息痛

化学稳定性 本品为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。本品具酰胺结构，不易水解。水溶液中的稳定性与溶液的pH值有关。pH 6时最为稳定，其半衰期为21.8年（25℃）。

代谢化学

Paracetamol在肝脏代谢，摄入量的55%~75%与葡萄糖醛酸轭合，20%-24%与硫酸轭合，少量生成有害肝细胞的N-羟基乙酰氨基酚，进一步转化成毒性代谢物N-乙酰基亚胺醌，再与内源性的谷胱甘肽轭合生成相应的结合物失活，最后经肾脏排泄。 如过量服用Paracetamol，使肝脏中贮存的谷胱甘肽大部分被消耗，毒性代谢物可与肝蛋白质形成共价加成物，导致肝坏死。此时，可服用解毒药N-乙酰半胱氨酸（N-Acetylcysteine）来对抗。N-乙酰半胱氨酸的作用类似谷胱甘肽，可与活性代谢物轭合，使之失活。轭合物溶于水，可从肾脏排除。

二、水杨酸类 植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早在15世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。1838年，人们从植物中提取得到水杨酸，1860年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。1875年Buss首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。 水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。1859年Gilm首次合成得到乙酰水杨酸，但40年后（1899年）才由Bayer公司的Dreser应用于临床，改名为阿司匹林（Asprin），至今已有100多年的历史。

阿司匹林呈弱酸性（pKa），解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较小，但若大剂量或长期使用时仍对胃黏膜有刺激作用，甚至引起出血。 水杨酸 阿司匹林 水杨酰胺

在水杨酸结构中，羧酸基团是产生抗炎作用的重要基团，也是引起胃肠道刺激的主要官能团，降低羧酸的酸性，例如，制成水杨酰胺（Salicylamide）,也保留镇痛作用，且对胃肠道几乎无刺激性，但抗炎作用也基本消失。将二分子水杨酸进行分子间酯化，得到双水杨酸酯（Salsalate）,口服后在胃中不分解，而在肠道的碱性条件下逐渐分解成两分子水杨酸，因而几乎无胃肠道的副作用。为了减小阿司匹林的副作用，采用前药原理和拼合原理，将阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基进行缩合，得到贝诺酯（Benonilate，扑炎痛，又名苯乐来），口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原来的两个药物，共同发挥解热镇痛作用，这种前药又称为协同前药（Mutual Prodrug）。贝诺酯的副作用较小，适合老人和儿童使用。

双水杨酸酯 贝诺酯 二氟尼柳 在水杨酸的5-位引入芳香环，可以增加其抗炎活性，例如，引入二氟苯基得到二氟尼柳（Diflunisal）,其抗炎和镇痛活性均比阿司匹林强4倍，体内的维持时间长达8~12h，胃肠道的刺激性小，可用于关节炎，手术后或癌症引发的疼痛的治疗。

利用水杨酸和阿司匹林中羧基的酸性，将它们制成盐的形式，如阿司匹林铝（Aluminium acetyl Salicylate）,水杨酸胆碱(Choline Salicylate)，赖氨匹林(Lysine Acetylsalicylate)等。其中，水杨酸胆碱的解热镇痛作用比阿司匹林大5倍，口服吸收比阿司匹林迅速，且胃肠道的副作用较小；赖氨匹林的吸收良好，对胃肠道的刺激性小，且水溶性增大，可以制成注射剂使用。

2-(Acetyloxy)benzoic acid。 乙酰水杨酸 阿司匹林铝 水杨酸胆碱 赖氨匹林 阿司匹林 Aspirin 2-(乙酰氧基)苯甲酸； 2-(Acetyloxy)benzoic acid。 乙酰水杨酸

阿司匹林的合成

阿司匹林的合成中杂质 乙酰水杨酸酐 苯酚和乙酰苯酯和乙酰水杨酸苯酯

水杨酸 阿司匹林化学稳定性

阿司匹林的代谢

本品具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。本品是花生四烯酸环氧合酶的不可逆抑制剂，结构中的乙酰基能使环氧合酶活动中心的丝氨酸乙酰化，从而阻断了酶的催化作用，乙酰基难以脱落，酶活性不能恢复，进而抑制了前列腺素的生物合成。本品对血小板有特异性的抑制作用，可抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成。而TXA2具有血小板聚集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此，本品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。

吡唑酮类 在早年试图合成抗疟药奎宁的研究中，意外获得了有效的解热镇痛药安替比林（Antipyrine）。Antipyrine在1884年应用于临床。以3-吡唑酮的结构出发进行结构改造，主要是环4位上取代基的改变，找到了一些强效的解热镇痛药。仿照吗啡结构中的甲氨基，在Antipyrine分子中引入二甲氨基，得到了氨基比林（Aminopyrine）。Aminopyrine的解热、镇痛作用持久，且对胃无刺激性，曾广泛用于临床。但该药物可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等，后退出了临床，我国已于1982年予以淘汰。

为了增加Aminopyrine的水溶性，在其结构中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到了安乃近（Metamizole Sodium，Analgin），又名罗瓦尔精（Novalgin）。该品的解热、镇痛作用迅速而强大，且可制成注射液应用，但可引起粒细胞缺乏症。故Metamizole Sodium不作首选药，仅在病情危重，其它药物无效时，用于紧急退热。为了增强这类药物的解热镇痛作用，降低毒性，合成了许多3-吡唑酮类化合物，其中异丙安替比林（Isopropylantipyrine）的镇痛效果好，毒性较低，主要用作解热镇痛复方的组分。

Antipyrine Metamizole Sodium Isopropylantipyrine Aminopyrine

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