胃食管反流病（GERD） Gastroesophageal reflex disease 宜昌市第二人民医院 消化内科 蔡 露 2015.5.28

定义 发病机制 临床表现 诊断 治疗 几个相关的问题

反流症状引起患者不适 是GERD诊断的关键 不适症状和/或并发症 反流症状引起患者不适 是GERD诊断的关键 Vakil N et al. Am J Gastroenterol, 2006:101;1900–20

不适症状(troublesome symptom) 反流相关的症状对患者生活质量产生明显负面影响时就称为不适的症状；反之不足以诊断GERD 流行病学研究表明：以下情况病人通常认为是不适 轻度症状在1周中≥ 2天 中度、重度症状在1周中≥ 1天 在临床实践中，是否为不适的症状应由患者自己来决定

GERD的疾病谱组成

反流性食管炎(reflux esophagitis, RE ) 内镜下可见食管远段黏膜破损 可以并发食管溃疡、狭窄和出血 按1994年洛杉矶分级标准分为A、B、C、D 四级

反流性食管炎A级 食管粘膜破损长径＜0.5cm

反流性食管炎B级 食管粘膜破损长径＞0.5cm，但病灶间无融合

反流性食管炎C级 食管粘膜破损融合，但不环绕整个食管壁， ＜食管周径75%

反流性食管炎D级 食管粘膜破损融合，且范围＞75％的食管壁

非糜烂性反流病 （Non-Erosive Reflux Disease ，NERD ） 又叫内镜阴性反流病 存在与反流相关的不适症状，但内镜下未见Barrett食管及食管黏膜破损 最常见，约占GERD的70%

Barrett食管 组织学：食管远段的鳞状上皮被化生的柱状上皮所取代。 内镜：粉红色灰白的食管粘膜中出现胃粘膜桔红色，分布可呈环形、舌形或岛状。 发展为食管腺癌的危险性增加。

GERD发病机制 抗反流屏障 食管清除能力 下食管括约肌 (LES) 蠕动 重力 TLESR 唾液 低张LES 食管粘膜屏障 H+ and LES 膈肌角 膈食管韧带 His角 食管清除能力 蠕动 重力 唾液 食管粘膜屏障 上皮屏障 后上皮屏障 HCl 胃排空 Pepsin Pancreatic enzymes

食道下端括约肌（lower esophageal sphincter,LES） 食管末端的3～4cm长的环形肌束 正常人休息时压力为10～30mmHg，高于胃内压，保持张力性收缩 GERD患者 食管下括约肌松弛 一过性食管下括约肌松弛（TLESR）频繁 影响LES压力降低的因素 激素（缩胆囊素、胰升糖素、血管活性肠肽等） 食物（高脂肪、巧克力、咖啡） 药物（钙离子拮抗剂、地西泮、茶碱)

NERD的发病机制 食道高敏感性 食道上皮间隙增宽 食道持续收缩

Acid is central to GERD symptoms Acid–peptic attack (1) weakens cell junctions (2) leading to a widening of cell gaps and thus allowing increased acid penetration (3) 1 2 3 90. Acid is central to GERD symptoms The pathophysiology of GERD is multifactorial and may be due to a number of motility disorders, all of which increase the exposure of the esophageal mucosa to refluxed gastric acid and pepsin.64 However, whatever the underlying mechanism, gastric acid and pepsin are the common causal factors across the spectrum of GERD. Together, they can cause microscopic damage to the esophageal mucosa, which may not be endoscopically visible but which may result in heartburn.65–67 1. Refluxed gastric acid is normally cleared by gravity and peristalsis and neutralised by bicarbonate ions from saliva or the esophageal submucosal glands. 2. The few hydrogen ions that do penetrate the tight junctions between the cells of the esophageal epithelium are neutralised by intercellular bicarbonate ions. 3. With extended exposure of the esophageal mucosa to acid and pepsin, however, the tight junctions between the epithelial cells become damaged, the intercellular spaces are widened by two or three times, and the permeability of the mucosa to acid and pepsin is increased. Continued on slide 91 acid pepsin bicarbonate Tight cell junction Widened cell junction Nerve ending

Acid is central to GERD symptoms Penetration of acid and pepsin allows contact of acid with nerve endings (4) and disrupts intracellular mechanisms leading to cell rupture and further mucosal damage (5) 4 5 acid pepsin bicarbonate 91. Acid is central to GERD symptoms (continued) 4. As entry of acid into the mucosa increases, the internal bicarbonate buffering capacity is overcome. Consequently, hydrogen ions can come into contact with epithelial nerve endings, which may result in heartburn. 5. If this process progresses further, hydrogen ions enter the cells more rapidly and the intracellular pH continues to fall, leading to a cascade of events that can ultimately result in rupture of cells and, hence, cell death. Thus, with prolonged acid exposure, changes emerge in the structure of the esophageal epithelium that can be seen microscopically. Eventually, as acid and pepsin penetrate the deeper layers of the epithelium, endoscopically visible esophagitis may develop. Nerve ending

临床表现 GERD的主要症状是烧心、反酸、胸骨后疼痛； 其它少见或不典型的相关症状包括以下一种或多种: 反流是指胃内容物向咽部或口腔方向流动的感觉； 烧心是指胸骨后烧灼感； 其它少见或不典型的相关症状包括以下一种或多种: ： 上腹痛、胸痛、嗳气、腹胀、上腹不适、咽部异物感、吞咽痛、吞咽困难等。 食管外症状，如咳嗽、喉炎、哮喘等。

并发症 食道狭窄 食道腺癌 食道溃疡 16. Other Complications This slide shows the endoscopic appearance of other complications of GERD including esophageal adenocarcinoma, ulceration and stricture. Esophageal stricture is a common cause of dysphagia or foreign body obstruction An esophageal ulcer is an erosion in the lining of the esophagus that exposes the submucosa to reflux. Esophageal ulcers are often painful; in addition, they may erode blood vessels and thereby cause bleeding. The risk of adenocarcinoma of the esophagus rises with increasing frequency (greater than three times a week) and duration (greater than 10 years) of heartburn. It is also the second fastest growing cancer in the United States. 食道溃疡

GERD是胃内容物反流导致的 不适症状和/或并发症 食管综合征 食管外综合征 症状综合征 食管损伤综合征 明确相关 可能相关 典型反流症状 反流相关胸痛 反流性食管炎 反流性食管狭窄 Barrett食管 食管腺癌 反流性咳嗽 反流性喉炎 反流性哮喘 反流性牙侵蚀 咽炎 鼻窦炎 特发性肺纤维化 复发性中耳炎 Vakil N et al. Am J Gastroenterol, 2006:101;1900–20

诊 断 内镜诊断 PPI试验 24h pH监测 食道测压 食道滴酸试验 其他

内镜检查 反流性或糜烂性食管炎最准确的方法 诊断Barrett食管 食管炎的内镜下分级目前国内外采用洛杉矶分级法

反流性食管炎内镜下LA分型 LA-C LA-A LA-D LA-B

PPI试验 适应症： 拟诊患者不愿或不能接受内镜检查； 拟诊患者内镜检查阴性； 怀疑反流相关的食管外症状患者；

PPI试验 诊断方法： 建议用双倍标准剂量的PPI，每天分2次服用，疗程1-2周。 服药后症状明显改善, 考虑为与酸相关的GERD 服药后症状无明显改善 10-30% 抑酸不充分 30-60% 非酸性反流物诱发 30-80% 无反流

24h食道pH监测 有助于确定是否存在过度酸反流、酸反流程度、酸反流与症状的关系 临床上一般主张在内镜检查和PPI试验之后，仍不能确定是否有反流存在时应用；也有在治疗期间症状持续患者用以了解酸控制情况 提高反流检测的敏感性： 无线Bravo胶囊、胆汁同步监测(Bilitec)、食管阻抗检测

24小时pH监测结果 24hpH＜4的次数（＜3.45 ） 24hpH＜4超过5min的反流次数(＜47) 症状指数（≥50％） (与反流相关的症状次数占总症状次数的百分比) DeMeester积分（总分＞14.72）

正常食管24小时pH监测图 生理性反流：24小时反流＜50次，食管内pH ＜4.0的总时间＜1小时。

GERD患者24小时pH监测－反流与烧心同步

无线BRAVO pH胶囊

无线BRAVO pH监测的优点 在体内留置时间长（≥48h） 减少了患者插管时的不适感 避免了鼻出血、吞咽困难 消除了行动不便和尴尬感 降低假阴性率

食管测压 食管滴酸试验 不直接反映胃食管反流，但反映食管的动力功能 正常LES静息压为10～30mmHg，LES＜6mmHg易导致反流 有助于食管pH电极定位 抗反流手术术前评估食管功能和预测手术效果 食管滴酸试验 在滴酸过程中，出现胸骨后疼痛或烧心者为阳性

其他： 核素扫描 食管吞钡X线检查 诊断本病敏感性不高 诊断食道裂孔疝有价值

诊断标准 GERD 症状＋24h食管ph监测 24h食管胆汁反流监测 症状＋滴酸试验（或PPI一周治疗） RE 症状＋内镜检查 NERD： 症状＋24h食管ph监测＋胃镜

鉴别诊断 心源性胸痛 食管癌 功能性烧心 GERD可以引起胸痛，与缺血性心脏病的疼痛症状相似，需要与冠心病进行鉴别 有烧心症状，但缺少反流引起该症状的证据 内镜检查无食管黏膜损伤 食管测酸阴性及症状指数50% PPI试验性治疗无效

治疗 目的 控制症状 减少复发 防止并发症 方法 改变生活方式 药物治疗 手术治疗

一般治疗 改变生活方式和饮食习惯 避免服用降低LES压力及影响胃排空的药物 避免睡前进食，衣着宽松，保持大便通畅 抬高床头 减肥 禁食高脂肪、巧克力、咖啡、浓茶、戒烟酒 避免服用降低LES压力及影响胃排空的药物 抗胆碱能药、三环类抗抑郁药、钙离子拮抗剂 多巴胺受体激动剂、茶碱、β2肾上腺素能受体激动剂

药物治疗 抑酸药 首选PPI，快速缓解症状，RE愈合率高 H2受体拮抗剂 标准剂量的2倍，疗程8～12周 用法： 递减法：一步到位，足量治疗，逐渐减量 递增法：逐渐增加剂量 H2受体拮抗剂 快速抗药反应 轻型患者

抑酸药 抑酸药使食道内pH>4.0 的时间与愈合密切相关 食道内pH值与胃内pH值相关

药物治疗 促动力药 粘膜保护剂 机制为增加LES压力、改善食管蠕动功能，促进胃排空，达到减少胃内容物食管反流 单独使用疗效有限，为辅助用药 胃复安 多潘立酮 莫沙必利、西沙必利 粘膜保护剂 铝碳酸镁咀嚼片：吸附胆汁，对碱反流有辅助治疗作用 替普瑞酮、瑞巴派特……..

药物治疗 初始治疗 维持治疗 食管炎很难彻底治愈，复发率高达70%～80%，需维持治疗 PPI效果最好 建议用药1年或更长 按需治疗（on-demand）

药物治疗 药物治疗进展 新型PPI制剂：替那拉唑、奥美拉唑速释制剂 钾竞争性的酸阻滞剂(potassium-competitive acid blockers，P-CAB s) GABA受体激动剂：巴氯酚（baclofen）,抑制TLESR 其他：H3受体拮抗剂、CCK2受体拮抗剂等

内镜下治疗 内镜下胃底折叠术 Stretta射频治疗 注射治疗 腔内胃底折叠术 内镜下全层折叠术 内镜下植入治疗（胶原、硬化剂、乙炔基乙烯基乙醇和聚甲基丙烯酸甲酯小球等） “看门人”抗反流系统(gatekeeper refux repair system)：在胃食管交界处黏膜下层植入可膨胀的水凝胶假体 **各种方法尚不成熟，远期疗效不确切

内窥镜下缝合

射频治疗

内窥镜下注射假体

手术治疗 适应症 包括全胃底折叠术、部分胃底折叠术、贲门固定术 并发症多，我国临床报告极少 严格内科治疗无效者 虽内科治疗有效但患者不能忍受长期服药者 经扩张治疗后仍反复发作的食管狭窄者 由反流引起的严重呼吸道疾病 包括全胃底折叠术、部分胃底折叠术、贲门固定术 并发症多，我国临床报告极少

并发症的治疗 Barrett食管患者，积极药物治疗，加强内镜随访 食管狭窄可先行内镜下扩张治疗，少数严重纤维狭窄者需行手术治疗 无异型增生，3~5年复查1次胃镜 轻度异型增生，使用PPI长程维持治疗，6~12个月复查1次胃镜 重度异型增生，强化内镜监测，内镜下粘膜切除术或食管切除手术 食管狭窄可先行内镜下扩张治疗，少数严重纤维狭窄者需行手术治疗

与GERD相关的几个问题

夜间酸突破(Nocturnal acid breakthrough,NAB) 概念： 应用标准剂量质子泵抑制剂的患者在夜间(10pm-8am)胃内pH<4且持续超过1h的现象。 可能机制： 夜间质子泵更新激活，逃逸PPI； 夜间激活的质子泵数量少，PPI抑酸作用降低； 组胺在NAB发生中起重要作用； 夜间迷走神经兴奋性增高，促进胃酸分泌； CYP2C19基因多态性的影响； Hp感染影响胃酸分泌；

GERD与体重 超重和肥胖是GERD的危险因素 Luca Piretta et al.. W J G 2007; 13,4602-5 Cheol Woong Choi et al. W J G 2008 ; 14, 265-71 陈惠新等.中华内科杂志，2006，45，202-5

超重个体出现GERD症状的风险 Hampel et al. Ann Intern Med. 2005;143(3):199-121.

肥胖个体出现GERD症状的风险 Hampel et al. Ann Intern Med. 2005;143(3):199-121.

肥胖与住院GERD患者 Orr WC, et al. Aliment Pharmacol Ther 2004;20(suppl. 9):39-46

GERD与睡眠障碍 在385例不明原因睡眠障碍的患者中有12.8% 符合GERD 的诊断标准 64.6 %的患者存在夜间胃食管反流 58.6 %的患者因烧心而从熟睡中醒来 在有夜间反流的患者中其夜间觉醒、入睡困难、噩梦、白天嗜睡和食管外症状的发生率更加频繁 对睡眠不足抱怨最多的患者在白天也更容易出现反流 Guda N et al. Dig Dis Sci,2007,52:2873-6． Bruley VS et al Presse Med,2007,36(4 Pt 1):591-7．

睡眠对GERD的影响 睡眠延长了食管酸清除的时间 睡眠时气管吸入发生率增加 体位改变与反流的关系

夜间反流对睡眠的影响 有夜间反流者 无夜间反流者 所有患者 睡眠质量 受影响85% 睡眠质量 受影响23% 睡眠质量 受影响62% Elewaut A, et al. Gastroenterology 2004;126(suppl 2):A-310

夜间反流对睡眠的影响 Shaker R. et al, Am J Gastroenterol 2003;98:1487–93

夜间反流与阻塞性睡眠呼吸暂停综合征 OSAS Orr WC, et al. Aliment Pharmacol Ther 2004;20(suppl. 9):39-46

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