血浆脂蛋白系统及其代谢紊乱 上海第二医科大学 临床生化与生化检验 分子生物学 倪培华

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血浆脂蛋白系统及其代谢紊乱 上海第二医科大学 临床生化与生化检验 分子生物学 倪培华 血浆脂蛋白系统及其代谢紊乱 上海第二医科大学 临床生化与生化检验 分子生物学 倪培华

问题: 1、血浆脂蛋白的组成及其分类。 2、主要的载脂蛋白的功能。 3、血浆脂蛋白的代谢及其生理功能。 4、血清脂质和脂蛋白检测项目选择。 5、高脂蛋白血症分型及其主要特点。

第一节 血脂与血浆脂蛋白 一、血脂的组成 血脂是血浆中脂类的总称 胆固醇 (胆固醇酯和游离胆固醇) 甘油三酯 (甘油二酯与甘油一酯) 磷脂 (磷脂酰胆碱和磷脂酰乙 醇胺等) 游离脂肪酸 (非酯化脂肪酸) 

二、血浆脂蛋白(lipoprotein,LP) 1、定义:血浆脂质与蛋白质结合所组成 的一类大分子复合物,能溶于 水,运行于血。 2、组成: 蛋白质(载脂蛋白) 甘油三酯 磷脂 脂质 胆固醇 胆固醇酯

3、功能 (1)运输脂类 (2)参与脂类代谢 (3)参与某些疾病的过程

三、脂蛋白分类 (1)按其密度的不同 乳糜微粒(CM) 极低密度脂蛋白(VLDL) 低密度脂蛋白(LDL) 高密度脂蛋白(HDL)

(2)按其电泳时区带的泳动位置不同 CM β-Lp 前β-Lp α-Lp _ + CM LDL VLDL HDL

四、脂蛋白的组成 血浆脂蛋白的分类、理化性质、含量及功能 分类特征 密度法 CM VLDL LDL HDL 电泳法 CM 前β-Lp β-Lp α-Lp 直径 80-500 25-80 20-25 6.9-9.5 组成 (%) 蛋白质 2 10 20 50 脂 类 98 90 80 50 生成部位 小肠 肝细胞 肝细胞 肝细胞 小肠 小肠 功能 运输外 运输内 运输肝 运输全 源性TG 源性TG 中CH 身各组织 CH至肝

五、脂蛋白结构特点: 球型颗粒 表层(外壳):磷脂分子 亲水基团在外 疏水基团在内 载脂蛋白镶嵌其间 内核(核心):TG、CE、FC

第二节 载脂蛋白 一、载脂蛋白(apolipoprotein,Apo) 1、功能 构成脂蛋白 使脂蛋白代谢有关的酶被激活或活性抑制 与脂蛋白代谢有关的特异性受体结合

二、载脂蛋白的命名与分类 概念:血浆脂蛋白中的蛋白质称为载脂蛋白。 1、命名: 根据1971年Alaupovic提出的ABC法。 2、分类: ApoA ⅠⅡ Ⅳ ApoB B100 B48 ApoC ⅠⅡⅢ ApoD ApoE

ApoB ApoB100:来源于肝,分子量为512723 ApoB 48:来源于小肠,分子量为240000 ApoCIII ApoCIII0 ApoCIII1 第74位苏氨酸残基所带的唾液酸数 ApoCIII2

3、分类、分布及生理意义 载脂蛋白 所在脂蛋白 合成部位 生理功能 ApoA I HDL 小肠、肝 激活LCAT ApoA II HDL 小肠、肝 稳定HDL结构 ApoA IV CM 小肠 辅助激活LPL ApoB100 LDL、VLDL 肝 被LDL受体识别 ApoB48 CM 小肠 促成CM生成 ApoC I CM,VLDL,HDL 小肠 激活LCAT ApoC II CM,VLDL,HDL 肝 激活LPL ApoC III VLDL 肝 抑制肝脏 摄取VLDL

ApoD HDL ? 促进胆固醇酯的转移 ApoE VLDL,CM,HDL 肝 被CM受体识别 ApoH CM,VLDL,LDL ? 激活LPL ApoJ HDL 肝 溶解和转运脂质 Apo(a) Lp(a) 肝 抑制纤维蛋白溶解酶 活性

四、血浆脂蛋白的代谢与功能 1、CM (1)代谢 (2)生理功能: 转运外源食物中甘油三酯到全身各组织,氧化分解供能或储存。

小肠 肝细胞摄取 外周组织摄取 肝 成熟CM 新生CM CMR LPL LCAT 新生HDL 成熟HDL LPL LDL 新生VLDL 游离脂肪酸 供肝外组织利用 小肠 新生CM CMR ApoB48 ApoCⅡ ApoAⅣ ApoE ApoB48 ApoAⅣ ApoE PL CHE ApoB48 ApoA-Ⅳ LPL 肝细胞摄取 TG ApoCⅡ ApoCⅡ ApoE ApoA E、D、C ApoA CⅡ E、D LCAT 新生HDL 成熟HDL CHE 外周组织摄取 ApoCⅡ ApoE PL CH ApoCⅡ ApoB100 ApoE ApoB100 ApoCⅡ ApoE ApoB 100 ApoB100 ApoE 肝 LPL IDL LDL 新生VLDL 成熟VLDL 游离脂肪酸 供肝外组织利用

2、VLDL (1)代谢 (2)生理功能: 运输内源性的甘油三酯,即将体内多余糖转变生成的甘油三酯运到肝外脂肪组织中储存或被肝外组织利用。

3、LDL (1)代谢 (2)生理功能 : 运输肝内胆固醇至全身各组织的主要脂蛋白。 游离胆固醇 各组织细胞利用或贮存 合成各种类固醇化合物

4、HDL (1)代谢 (2)生理功能: 将肝脏合成的胆固醇经酯化生成胆固醇酯由LDL运到肝外组织利用。 回收全身各组织衰老与死亡细胞膜上的游离胆固醇,经血液逆向运回肝脏,转变成胆汁酸盐排泄。

第三节 脂蛋白受体 一、概述 位于各种细胞的膜上,脂蛋白转化分解后的残基主要通过脂蛋白受体被摄入细胞。 LDL受体(ApoB、ApoE) ApoE受体(CM) HDL受体 β-VLDL受体 巨噬细胞清道夫受体

二、LDL受体 1、LDL受体结构: (1)酸性糖蛋白 (2)结构: 胞外区 配体结合结构域:ApoB、ApoE结合 EGF前体结构域: 含糖基结构域: 支持 跨膜区 跨膜结构域 胞内区 胞液结构域

2、LDL受体途径 (1)LDL与细胞膜上有被区域LDL受体结合 (2)出现有被小窝 (3)从膜上分离形成有被小泡 (4)网格蛋白解聚脱落,再结合到膜上 (5)pH值降低,使受体与LDL解离 (6)(7)LDL受体重新回到膜上进行下一次循环 (8)有被小泡与溶酶体融合后,LDL经溶酶体 作用 CE水解为游离胆固醇、脂肪酸; 甘油三酯水解为脂肪酸; Apo水解为氨基酸。

3、LDL受体途径的调节 受胞内游离胆固醇的调节:若胞内浓度升高,可能出现 (1)抑制HMGCoA还原酶,以减少自身的胆 固醇合成 (2)抑制LDL受体基因的表达,以减少LDL 受体的合成,以减少LDL的摄取,这种 LDL受体减少的调节过程称为下调。 (3)激活内质网酰基CoA胆固醇酰基转移酶 (ACAT)使游离胆固醇在胞浆内酯化成 胆固醇储存,以供细胞的需要

4、LDL受体的功能: 通过摄取胆固醇进入细胞内,用于 细胞增殖 类固醇激素合成 胆汁酸盐等合成

三 、巨噬细胞清道夫受体 1、概述 (1)遗传性的LDL受体缺陷的杂合子不能摄 取LDL,但动脉粥样硬化斑块的巨噬细 胞内有从LDL来的CE大量聚集并泡化。 (2)变性的LDL不能经过LDL受体途径。 (3)巨噬细胞可无限制地摄取变性的LDL。

2、巨噬细胞清道夫受体结构 N-端胞浆域: 跨膜域: 间隔域 螺旋卷曲螺旋域 胶原蛋白样域 C-端侧特异域:摄取配体

3、清道夫受体的配体 经乙酰化或氧化修饰的LDL 多聚黄嘌呤核苷酸和多聚鸟嘌呤核苷 多糖如硫酸右旋糖苷 某些磷脂,如丝氨酸磷脂 细菌脂多糖

4、清道夫受体的作用及特点: (1)修饰的LDL 被清道夫受体识别 (2)不受胞内胆固醇的量调节 无胆固醇调节机制 在细胞内沉积,生成泡沫细胞,堆积在动脉壁上,形成冠心病发病原因之一。 (3)清除细胞外液中的修饰LDL,是机体 的一种防御功能。

第四节 脂代谢有关酶类与特殊蛋白质 一、脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase,LPL) 1、合成与分泌:实质细胞 脂肪细胞 心肌细胞 骨骼肌细胞 乳腺细胞 巨噬细胞

2、生理功能: (1)催化CM和VLDL核心的TG分解为脂肪酸和单酸甘油酯,以供组织氧化供能和贮存。 (2)参与VLDL和HDL之间的载脂蛋白和磷脂的转换。

3、分泌机制 (1)基本型分泌 细胞合成LPL后直接分泌,不储存于细胞内。 (2)调节型分泌 某些细胞新合成的LPL储存在分泌管内,细胞受刺激后分泌,分泌大于合成。

二、肝脂酶(hepatic lipase,HL) 属于与血液循环中内源性TG代谢有关的酶之一。 1、特点 (1)不需要ApoCII作为激活剂 (2)SDS抑制酶活性 (3)作用于小颗粒脂蛋白(如VLDL、HDL等)

2、合成与分泌 (1)合成 肝实质细胞合成,酶蛋白的糖化及低聚糖化修饰是分泌HL的必要条件。 (2)调节 类固醇激素可调节HL的释放

三、卵磷脂胆固醇脂酰转移酶(LCAT) 1、合成 主要肝细胞合成外,在小肠、胰、脾等也可合成。 2、功能 将HDL的卵磷脂的C2位不饱和脂肪酸转移给游离胆固醇,生成溶血磷脂和胆固醇酯。

四、HMGCoA还原酶 1、存在:小胞体膜 2、催化合成甲基二羟戊酸 3、合成胆固醇的限速酶 4、调节:受胞内胆固醇浓度调节

五、胆固醇酯转移酶(CETP) 1、作用: 促进各脂蛋白之间脂质的交换和转运 2、胆固醇的逆转运: 周围组织细胞膜的游离胆固醇与HDL结合后,被LCAT酯化成胆固醇酯,转移入HDL核心,通过CETP转移至VLDL、LDL,再被肝的受体摄取入肝细胞,完成胆固醇从周围末梢组织细胞经HDL转运到肝细胞的过程。

第五节 脂质和脂蛋白的检测 一、检测项目及其临床意义 1、血清总胆固醇测定(TC) 2、血清甘油三酯测定(TG) TC、TG 增高 与冠心病呈正相关

3、高密度脂蛋白胆固醇测定(HDL-C) 4、低密度脂蛋白胆固醇测定(LDL-C) HDL-C 与冠心病呈负相关 LDL-C 与冠心病呈正相关

5、载脂蛋白测定(ApoA,ApoB) ApoAI 与HDL-C相一致 ApoB100 与LDL-C相一致

6、脂蛋白(a)测定[LP(a)] (1)1987年 Eaton和Melean 克隆Apo(a) (2)Apo(a)与ApoB100以二硫键结合 (3)Apo(a)分子结构与纤溶酶原极为相似 (4)LP(a)与LDL结构类似 (5)Apo(a)可能结合到纤溶酶原受体或纤 维蛋白,LP(a)携带的胆固醇结合至血 管损伤部位,促进动脉粥样硬化形成, 也阻碍血管内凝血块的溶解。

7、脂蛋白-X测定(Lp-X) 8、磷脂测定(PL) 9、游离脂肪酸测定(FFA) 10、过氧化脂质(LPO)

第六节 血浆脂蛋白的代谢紊乱 1、高脂血症 指血中脂质浓度升高,特别是TC和TG,二者之一升高或二者同时升高。 2、高脂蛋白血症 (1)指血清脂蛋白浓度升高 (2)高脂蛋白血症分型及其主要特点

I IIa IIb III IV V 血浆中 CM LDL LDL IDL VLDL VLDL 升高的 伴VLDL 伴CM 脂蛋白   I IIa IIb III IV V 血浆中 CM LDL LDL IDL VLDL VLDL 升高的 伴VLDL 伴CM 脂蛋白 血浆中升 TG Ch Ch Ch TG TG 高的脂类 TC TG TG TG TC TC 血清外貌 奶油层 透明 透明 混浊 混浊 奶油 透明 微混 混浊 原因 LPL活性 LDL受体缺陷 VLDL合 IDL异化 VLDL合成 LPL活性 ApoCII缺乏 活性降低 成旺盛 速率降低 处理速率 处理速率

3、载脂蛋白代谢异常

七、血清脂质检测的分析程序及项目选择 分析程序 1、血清或血浆外观 2、TC测定 3、TG测定 4、HDL-C测定

5、LDL-C测定 6、ApoA和ApoB测定 7、Lp(a)测定 8、脂蛋白电泳分析 9、其他测定: 有关的蛋白质、酶和受体测定

血清脂质和脂蛋白检测的分析程序及项目选择 血清或血浆外观 TC测定 TG测定 HDL-C测定 LDL-C测定 ApoAI测定 ApoB100测定 Lp(a)测定 脂蛋白电泳分析 其他测定: 有关的蛋白质、酶和受体测定

血清外观 透明 混浊 Ch N Ch↑↑ Ch ↑↑ 不分层 分层 TG N TG N TG ↑ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ TG 下层血清 正常 IIa IIb ↙ ↘ ↙ ↘ Ch ChN/ 混浊 透明 ↓ ↓ TG↑↑ TG↑↑ III IV Ch↑ ChN/↑ ↓ ↓ V I

The End