抗癫痫药 Antiepileptics

Definition 癫痫(epilepsy)：是一种反复发作的神经系统疾病，发作时伴有局部病灶的神经元异常高频放电，并且向周围扩散，引起临床症状发作。表现为短暂的运动、感觉或精神失常。

Epilepsy has been noted for millennia Famous people with epilepsy: - Julius Caesar - Vincent Van Gogh - Napoleon Bonaparte

Etiology 原发性：病因未明 继发性：脑瘤、脑寄生虫、脑血管畸形、脑外伤所致。病灶所处部位，放电侵犯区域大小，决定临床发作类型及症状轻重。

Types of Epilepsy 部分性发作：单纯性、复杂性、继发强直阵挛性； 全身性发作:大发作、非典型失神发作、失神发作

Pathogenesis of Epilepsy 1.发作时，局部病灶神经元同时去极化，发生高频，同步，爆发式放电（先兆）； 2. 病灶的异常放电向周围扩散，导致更广泛的脑组织兴奋，引起癫痫发作的临床表现

示意图 正常脑细胞 抑制放电 药物作用 稳定细胞膜， 抑制放电扩散

Therapeutics 抗癫痫药 (antiepileptic drugs)发展较慢，自1912年发现苯巴比妥后，直到1938年才发现苯妥英钠。两种传统药物一直应用至今。1964年发现了丙戊酸钠。近20余年，又合成了许多新的药物，仍然停留在对症治疗水平。

抗癫痫药根据主要临床用途可分为： 1.用于局限性发作和大发作 1）乙内酰脲类：苯妥英钠，美芬妥英，乙苯妥英 2）巴比妥类：苯巴比妥，扑米酮 3）亚氨芪类：卡马西平， 2.用于失神性发作的药物： 乙琥胺 3.广谱抗癫痫药：丙戊酸，氯硝西泮

Pharmacology of Anti-epileptic 1.膜稳定作用 1）阻滞电压依赖性Na+通道，抑制Na+ 内流 2）阻滞电压依赖性Ca2+通道 3）与失活的Na+通道结合，延长其不应期 2.增强中枢GABA功能

Clinic Uses 1.抗癫痫大发作（首选）；小发作无效（由于兴奋小脑，可诱发） i.v.用于癫痫持续状态。 2.治疗外周神经痛、三叉神经、坐骨神经、舌咽神经痛 3.抗心律失常: 室性，特别是强心苷中毒(首选)。

Toxicity 1.局部刺激 胃肠道反应，静注可致静脉炎（少用）。 2.齿龈增生 久用常见胶原代谢障碍。 1.局部刺激 胃肠道反应，静注可致静脉炎（少用）。 2.齿龈增生 久用常见胶原代谢障碍。 3.神经系统反应 主要小脑前庭功能障碍（眼球震颤、眩晕、共济失调等）停药3－6个月可消退。 4.过敏反应 粒细胞缺乏

NEJM 2000;34:2:325 17 y.o. male GTC x 4 yrs Phenytoin 300 mg/d for 2 years.

Toxicity 6 骨骼系统 诱导肝药酶，加速VD代谢，小儿长期应用可致佝偻病、骨软化症、低钙血症（加服VD） 7 其它：女性多毛症，男性乳房肥大症。

苯妥英钠 (phenytoin sodium） 作用特点： 1.起效慢，连续服用的治疗量6－10天达稳态血浓。 2.个体差异大，吸收慢且不规则。 3.在治疗量下，不产生中枢抑制（与巴比妥类不同），过量可致兴奋，治疗期间不影响病人学习工作。 4.不影响智力发育。

Drug Interactions 本品血浆蛋白结合率高（90%），肝药酶诱导作用，可与其他药物产生相互作用（如保泰松、避孕药、糖皮质激素、双香豆素等）。

苯巴比妥（phenobarbital） （一）抗癫痫作用机制 激动突触后膜上的GABA受体 阻断突触前膜钙离子的摄取 除抑制癫痫病灶兴奋性神经元异常放电向周围扩散，还直接抑制其异常放电。 （二）临床应用 主要用于癫痫大发作和癫痫持续状态。对小发作无效。

扑米酮（primidone） 2，主要用于苯巴比妥和苯妥英钠不能控制的癫痫大发作，也可作为精神运动性发作的辅助药。 特点： 1，对大发作和局限性发作疗效好，对精神运动性发作也有效，小发作无效。 2，主要用于苯巴比妥和苯妥英钠不能控制的癫痫大发作，也可作为精神运动性发作的辅助药。 3，常见的不良反应为CNS症状：嗜睡、眩晕、复视、共济失调、眼球震颤等。

卡马西平 （carbamazepine，酰胺咪嗪） 一、机制：与苯妥英钠相似。 二、临床应用 1．对精神运动性发作、大发作疗效较好； 2．治疗神经痛（三叉神经痛）疗效优于苯妥英钠； 三、不良反应：胃肠道；CNS；血液；肝损。

乙琥胺 （ethosuximide） 作用原理： 抑制丘脑神经元T型Ca2+电流。 临床应用：治疗小发作。 不良反应：胃肠道；CNS；血液系统（骨髓抑制）。

丙戊酸钠（sodium valproate） 作用原理：增加脑内GABA含量。 临床应用：各型癫痫均有效。因其肝毒性，一般不作首选。

苯二氮卓类： 作用特点：对各型癫痫都有效 ；久用易产生耐受性。 地西泮（安定）：i.v.给药，为癫痫持续状态的首选。 硝西泮对婴儿阵挛、肌阵挛疗效好； 氯硝西泮对小发作、肌阵挛疗效好。

General principles and choice of drugs  一、正确选药 癫痫持续状态 地西泮首选（iv） 小发作 乙琥胺 二、长期、规律用药 大发作减药过程至少需要1年，失神性发作6个月，有少数病人需终身用药，要长期规律服药，以保证有效药物浓度。

三、剂量个体化 四、关于停药换药 逐渐过渡的方法。 五、关于毒副作用 注意定期查血相、肝肾功能。

Future Limitations of Older AEDs (cont) Non-linearity Phenytoin: non-linear metabolism Carbamazepine: autoinduction Valproate: non-linear protein binding Hepatic Metabolism Large intersubject variablity Drug interactions Effects of age and liver disease Pharmacogenetics Phenytoin: CYP2C9, CYP2C19 polymorphisms

Other Drugs Topiramate; multiple mechanisms of action (Na channel, GABA enhancement like BZD, antagonist at AMPA subtype of glutamate receptors (not NMDA). Felbamate: multiple mechanisms: Na channel block; modulates glutamate transmission interacts with glycine site. Serious hematological and hepatic toxicities

What is the Role of the New AEDs? Evidence of rational polytherapy for refractory patients Decreased vs. different adverse effects Less drug interaction potential Potential advantages in the use of Women with epilepsy

New Antiepileptic Drugs Several new drugs being evaluated are steroid derivatives referred to as epalons. Epalons facilitate GABA activity. They are devoid of hormonal action They exert anxiolytic, sedative, and anticonvulsant effects

第二节 抗惊厥药（anticonvultants) 惊厥是由于CNS过度兴奋，导致全身骨骼肌强烈不自主收缩。 多见于小儿高热惊厥、破伤风、子痫、癫痫大发作和CNS兴奋药中毒等。 常用抗惊厥药物：巴比妥类、部分苯二氮卓类、水合氯醛等。

硫酸镁（magnesium sulfate） 口服不易吸收， 有利胆、泻下作用。 注射：抑制CNS和骨骼肌松弛（抗惊厥） 作用原理 ： Mg2＋拮抗Ca2＋的作用，减少运动神经末梢Ach的 释放，使骨骼肌松弛。

临床应用 硫酸镁注射可以全面缓解症状，如止痉、降压和抑制子宫兴奋、破伤风引起的惊厥和新生儿抽搐等。

注意事项 一旦过量立即进行人工呼吸并缓慢静脉注射氯化钙或葡萄糖酸钙解救。 硫酸镁安全范围小，注射时随时检查腱反射（呼吸抑制的先兆）以判断抑制的程度， 一旦过量立即进行人工呼吸并缓慢静脉注射氯化钙或葡萄糖酸钙解救。