抗精神失常药物 2016,09,27

Section III Antipsychotics Psychotherapeutic drugs 抗精神失常药作用简介： 阻断脑内多巴胺受体，治疗神经系统的功能亢进，导致运动障碍。 Alternative names： Antipsychotics； Anti-psychiatric disorders drugs; Psychotherapeutic drugs； Neuroleptics.

Classification-1 一、抗精神病药 Antipsychotic drugs(抗精神分裂症药 Antischizophrenic drugs) 二、抗焦虑药 Antianxiety drugs 三、抗抑郁药 Antidepressant drugs 四、抗燥狂药 Antimanic drugs

抗精神病药 Antischizophrenic Antipsychotic drugs drugs 吩噻嗪类 Phenothiazines 噻吨类 Thioxanthenes 丁酰苯类 Butyrophenones 二苯丁基哌啶类 Diphenylbutylpiperidines 苯酰胺类 Benzamides 二苯并氮杂䓬类和二苯并氧氮䓬类 Dibenzodiazepines and Dibenzoxazepines 氢化吲哚酮类 Hydroindolones

1. 吩噻嗪类抗精神病药 Phenothiazines 1、结构及作用 2、构效关系 3、体内代谢 4、稳定性 5、代表药物： 盐酸氯丙嗪

1.吩噻嗪类药物的结构及作用 由抗组胺药异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药 异丙嗪 Promethazine 吩噻嗪类药物

药名 R1 R2 作用强度 氯丙嗪 Chlorpromazine N(CH3)2 Cl 1 乙酰丙嗪 Acetylpromazine COCH3 <1 三氟丙嗪 Triflupromazine CF3 4 奋乃静 Perphenazine 10 氟奋乃静 Fluphenazine 50

药名 R1 R2 作用强度 三氟拉嗪 Trifluoperazine CF3 13 硫乙拉嗪(吐立抗) Thiethylperazine SC2H5 － 甲硫达嗪 Thioridazine SCH3 ½-1 哌普嗪 Pipotiazine SO2N(CH3)2 美索达嗪 Mesoridazine SOCH3

2. 吩噻嗪类药物的构效关系(1) ① 吩噻嗪环上取代 2-位取代增强活性，1, 3, 4-位取代活性降低 ① 吩噻嗪环上取代 2-位取代增强活性，1, 3, 4-位取代活性降低 2-位取代基的作用强度与其吸电子性能成正比，顺序 CF3 > Cl > COCH3 > H > OH 2-位含硫取代基主要用于止吐。

2.吩噻嗪类药物的构效关系(2) ② 烷基侧链的改变 ② 烷基侧链的改变 母核与侧链氨基之间相隔3个碳原子是基本结构特征,任何碳链的延长或缩短都将导致作用减弱或消失 侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺基，也可为环状的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪侧链的作用较强

2.吩噻嗪类药物的构效关系 ③ 吩噻嗪母核的改变，产生新结构类型 ③ 吩噻嗪母核的改变，产生新结构类型 母核硫原子可用 -O-, -CH2-, -CH=CH-, -CH2CH2-等取代 母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻吨类

与多巴胺受体结合： ① 与多巴胺受体之间以A、B、C三点相互适应 ② 立体专属性：B区 > C区 > A区 R取代产生光学异构体,一般左旋体作用>右旋体

④ C区吩噻嗪环沿N-S轴折叠，两个苯环几乎互相垂直 其它刚性平面结构代替吩噻嗪环，活性下降 2位取代基通过诱导效应影响环系的电子密度 2位取代基引起分子不对称性，侧链倾斜于带取代基的苯核方向是此类药物的重要结构特征，因为此构象可与多巴胺部分重叠 ⑤ A区侧链碱性基团与受体一窄槽相适应

3. 吩 噻 嗪 类 药 物 的 体 内 代 谢 红色为 活性代谢物

5.吩噻嗪类药物的稳定性 吩噻嗪核易被氧化变质，日光及重金属离子有催化作用 盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下氧化变质,可致病人光化毒反应 光化毒反应：盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下引起氧化变质反应，使注射液pH值降低，口服或注射给药，在日光强烈照射下，盐酸氯丙嗪在病人体内若发生该反应，则称为光化毒反应。

【TD】 盐酸氯丙嗪 Chlorpromazine Hydrochloride 【别名】 冬眠灵 【化学名称】2-氯- N,N-二甲基-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐 【英文名称】 2-Chloro-N,N-dimethyl-10H- phenothiazine-10-propanamine hydrochloride 【用途】抗精神病药。用于治疗精神分裂症、躁狂症等，也用于镇吐、低温麻醉、人工冬眠等。

Properties 1)白色或类似白色结晶性粉末，味极苦，极易溶于水。 2)含二甲氨基具碱性，可与酸成盐。其盐酸盐水溶液显酸性。 3)稳定性较差，含吩噻嗪环，易被氧化变色。在空气及日光中放置渐变为红色，重金属离子有催化作用，故在注射液中加入抗氧剂(对氢醌、Na2S2O4 、NaHSO3或VC等)其氧化产物，可产生过敏反应。 4) 显色反应：与氧化剂例如硝酸或三氯化铁试液反应，即显红 色。 光化毒反应：盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下引起氧化变质反应，使注射液pH值降低，口服或注射给药，在日光强烈照射下，盐酸氯丙嗪在病人体内若发生该反应，则称为～。

Retro-synthesis analysis Chlorpromazine hydrochloride

Raw materials of chlorpromazine hydrochloride 1-chloro-3-dimethyl amino propane 2-chlorophenothiazine: a) 1,3-dichlorobenzene, b) aniline.

Synthesis Route

4.Metabolism Oxydation S-Oxydation N-Side chain dealkylation 7-Hydroxylation

2.Thiaxanthenes: Thioxanthenes 吩噻嗪环上-N-换成-C-，并通过双键=与侧链相连。 噻吨 = 硫杂蒽

2. 噻吨类抗精神病药(1) Thioxanthenes 药名 R X 氯普噻吨 Chlorprothixene N(CH3)2 Cl 氨砜噻吨 Thiothixene SO2N(CH3)2 氟哌噻吨 Flupenthixol CF3 珠氯噻醇 Zuclopenthixol

【TD】氯普噻吨 【别名】泰尔登，Taractan 【化学名称】 【英文名称】 【Usage】阻断多巴胺受体，用于精神分裂症和神经官能症,亦具止吐作用;作用比氯丙嗪强，毒性也较小，具有明显的抗抑郁和抗焦虑作用. 结构具有环外双键， 药用 Z (cis) 异构体， 叔胺结构。 Chlorprothixene

Note： for the Double bond ＝ ， 2. 噻吨类抗精神病药(2) 顺反几何异构体： 侧链与母核2位取代基同边者为 Z 型(cis-isomer)，反之为E 型(trans-isomer) 活性一般: 顺式 > 反式 Thioxanthenes Note： for the Double bond ＝ ， Cis > trans

3. 丁酰苯类抗精神病药(1) Butyrophenones 药名 R1 R2 氟哌啶醇 Haloperidol OH 溴哌利多 Bromoperidol 三氟哌多 Trifluperidol

3. 丁酰苯类抗精神病药(2) Butyrophenones 药名 R1 R2 苯哌利多 Benperidol H 替米哌隆 Timiperone 匹泮哌隆 Pipamperone CONH2

3.丁酰苯类抗精神病药(3) Butyrophenones

3. 丁酰苯类抗精神病药(4) Butyrophenones

【TD】氟哌啶醇(Haloperidol) 【Chemical Name】 4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基-1-哌啶基]-1-(4-氟苯基)-1-丁酮 【English Name】 4-[4-(4-Chlorophenyl)-4-hydroxy-1-piperidinyl]-1-(4- fluorophenyl)-1-butanone

Properties White crystal or powder, mp 147-149℃. Soluble in chloroform, slightly soluble in ethanol, sparsely soluble in ethyl ether, not soluble in water.

Retro-synthesis analysis

Raw material analysis 1) 氟苯; 2) 4-氯丁酰氯； 3) 1-氯-4-异丙烯基苯.

【Synthesis Route】 TM:氟哌啶醇

【Metabolism】 Reduction N-dealkylation Oxydation N-dealkylation

丁酰苯类药物的构效关系

Diphenylbutylpiperidines 4.二苯丁基哌啶类长效抗精神病药(1) Diphenylbutylpiperidines

4.二苯丁基哌啶类长效抗精神病药(2)

5. 苯酰胺类抗精神病药(1) 选择性多巴胺D2受体拮抗剂 Benzamides 能止吐并抑制胃液分泌 具有镇痛作用 Common features: 具有与氯丙嗪相似的抗精神病效能. This type of drug was discovered in 70’, during the structure modification of procaine.

5. 苯酰胺类抗精神病药(2) 选择性多巴胺D2受体拮抗剂 Common feature: Benzamides

【TD】舒必利 Sulpiride 【化学名称】 N-[甲基-(1-乙基-2-吡咯烷基)]-2-甲氧基-5-(氨基磺酰基)-苯甲酰胺 【English name】 N-[(1-ethyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-2-methoxy-5-(Aminosulfonyl)-benzamide 【用途】 选择性阻断多巴胺D2受体，用于治疗精神分裂症及焦虑神经管能症，亦可用于止吐。 Sulpiride

Properties 1、白色结晶性粉末，味苦，几乎不溶于水， 微溶于乙醇，易溶于氢氧化钠。 3、具水解性。

Retro-synthesis of Sulpiride

Synthesis Materials of Sulpiride 2) Salicylic acid 3) (CH3)2SO4 4) HOSO2Cl N-Ethyl-2-aminomethyl pyrolane

Synthesis Route of Sulpiride

6.二苯并氮杂䓬类和二苯并氧氮䓬类 Dibenzodiazepines and Dibenzoxazepines 药名 X R1 R2 R3 氯氮平 Clozapine NH H Cl CH3 氯噻平 Clothiapine S 洛沙平 Loxapine O 阿莫沙平 Amoxapine

3.2.6 Dibenzodiazepines and Derivatives 二苯二氮䓬类 将吩噻嗪扩为七元二氮䓬环 氯氮平 (Clozapine) 氯噻平 (Clothiapine) 治疗慢性精神分裂症， 无锥体外副反应， 优于Chorpromazine

7.氢化吲哚酮类抗精神病药 Hydroindolones

8. 抗精神病药进展: 降低毒副作用

抗抑郁药 Antidepressant drugs 1. 去甲肾上腺素重摄取抑制剂 Norepinephrine-reuptake inhibitors 2. 5-羟色胺重摄取抑制剂 Serotonin-reuptake inhibitors 3. 单胺氧化酶抑制剂 Monoamine oxidase inhibitors 4. 非典型的抗抑郁药 Atypical antidepressants

1. 去甲肾上腺素重摄取抑制剂

Imipramine → Desipramine 1.去甲肾上腺素重摄取抑制剂-1 三环类抗抑郁药 药名 R1 R2 丙米嗪 Imipramine H (CH2)3N(CH3)2 地昔帕明 Desipramine (CH2)3NHCH3 氯米帕明 Clomipramine Cl 曲米帕明 Trimipramine CH2CH(CH3)CH2N(CH3)2 丙米嗪体内活性代谢产物: 地昔帕明 Imipramine → Desipramine

去甲肾上腺素重摄取抑制剂-2 联合用药：阿莫沙平与马普替林 Amoxapine： 与丙咪嗪疗效等同， Maprotiline： 抗胆碱作用小， 与马普替林联合用药， 用于重症及焦虑性抑郁症，效果良好。 Maprotiline： 疗效与丙咪嗪， 阿米替林等同， 抗胆碱副作用小， 显效快。 联合用药：阿莫沙平与马普替林

二苯并环庚二烯类NE重摄抑制剂 [启发]: 来自于受硫杂蒽类药物发现过程。 [改变]：将上述二苯并氮杂类母核中的-N-以-C-取代。 [修饰]：并通过双键与侧链相连，形成二苯并环庚二烯类抗抑郁药。

1.去甲肾上腺素重摄取抑制剂-3 N-脱甲基 多 虑 平 去甲替林 nortriptyline， 商品名： AventylPamelor Vivactil 丙米嗪体 地昔帕明 N-脱甲基

Amitriptyline Hydrochloride 【TD】盐酸阿米替林 【化学名称】3-[10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-亚基]-N,N-二甲基丙胺盐酸盐。 【Name】 3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten-5-ylidene)-N,N-dimethyl-1-propanamine hydrochloride   【用途】用于各种抑郁症，优于丙米嗪。 Amitriptyline Hydrochloride Skeleton：cycloheptene

Retro-synthesis analysis Raw materials: 3-二甲胺基丙基氯化镁 二苯[a,b]环庚烯酮(二苯庚酮)

Synthesis Route

Properties 1、无色油状物，其盐酸为无色结晶，味苦，具烧灼感后麻木感，溶于水。 2、烯结构，稳定性较差，对日光敏感，易被氧化变黄，故需避光保存。 3、具双苯并稠环共轭体系并且侧链含有脂肪第三胺结构。

Metabolism N-去甲基，N-氧化，10,11-羟基化

2. 5-羟色胺(HT)重摄取抑制剂 对NE和DA的摄取无影响， 选择性较强，副作用小。

Serotonin-reuptake inhibitors-1 2. 5-羟色胺重摄取抑制剂 Serotonin-reuptake inhibitors-1

Serotonin-reuptake inhibitors-2 2. 5-羟色胺重摄取抑制剂 Serotonin-reuptake inhibitors-2

Monoamine oxidase inhibitors 3. 单胺氧化酶抑制剂 Monoamine oxidase inhibitors 治疗肺结核的过程中，发现异烟肼(Isoniazid)有的作用，是由于其强烈抑制单胺氧化酶(MAO)所致，由此发展了MAOI抗抑郁药。

Monoamine oxidase inhibitors-2 MAOI Phenelzine; Isocarboxazid; Tranylcypromine 这类药物毒副作用较大，应用受限。 Monoamine oxidase inhibitors-2

可逆性单胺氧化酶抑制剂 选择性 MAO-A 可逆抑制剂 降低毒副作用： 可逆性抑制MAO 吗氯贝胺，托洛沙酮

Atypical antidepressants 4. 非 典 型 的 抗 抑 郁 药 安非他酮，曲唑酮，奈法唑酮

甘菊精油治疗轻中度焦虑症的有效

抗焦虑药 Anti-anxiolytic Drugs 苯二氮䓬类：Diazepam, Oxazepam, Laolazepam, Triazolam, etc. 补充较新的抗焦虑药： Buspirone

三、非苯二氮䓬类药物 唑吡坦 Zolpidem 丁螺环酮 Buspirone 咪唑并吡啶 唑吡坦选择性与苯二氮䓬ω1受体亚型结合，具有较强的镇静催眠作用，而对呼吸系统无抑制作用。极少产生耐药性、依赖性。 丁螺环酮属于氮杂螺环癸烷双酮类抗焦虑药，无镇静催眠作用，无嗜睡副作用。特别适合于驾驶和高空作业等人员使用。 唑吡坦- 笨蛋窝囊咿呀行；镇静催眠真管用，少耐药，少以来。

丁螺环酮(Buspirone) 【Structure Features】 Buspirone is quite different from benzodiazepines and phenothiazines.

Clinical Usages of Buspirone 1. Possess active and antagonistic properties on dopamine receptor . 2. Side effect is low, no sedative, hypnotic, anti-epileptic or muscle relaxing activity：Without sedative activity, sleepy, depressive activities. 3. Same activity as benzodiazepines：good anti-anxolytics activity instead of benzodiazepines; Not drug reliable with no addiction and No effect on 3H-benzodiazepines-Receptor 4. Suitable for driver and skillful worker.

抗躁狂药 Anti-anxiety Drugs 碳酸锂(Lithium Carbonate) 治疗躁狂症效果显著， 药理作用主要与锂离子有关。

六“无”：及时发现抑郁症! 快、力、用、助、趣、望。 抑郁症患者自杀率高于一般人50倍