一氧化氮的生物效应和在细胞信号传导中的角色 Ferid Murad John S.Dunn医药生理学荣誉主席 生物、药理、生理学部首席教授和主席 德州大学休斯顿医药学校分子医药研究院主任 翻译 lyd0081(DXY) 简历 Ferid Murad1936年9月14生于美国印地安那州怀特镇 教育经历 1958-65 硕士学位, Western Reserve University, School of Medicine, 克里夫兰, OH 1958-65 博士学位, 药理部, Western Reserve University, School of Medicine,克里夫兰, OH 职务及专业活动 1975-81 教授, Depts of Internal Medicine and Pharmacology, Univ of Virginia School of Medicine, Charlottesville, VA 1971-81 主任, Clinical Research Center, Univ of Virginia, Charlottesville, VA 1973-81 主任, Division of Clinical Pharmacology, Dept of Internal Medicine, Charlottesville, VA 1981-89 教授, Departments of Internal Medicine and Pharmacology, Stanford Univ, Stanford, CA 1981-86 医药主任, Palo Alto Veterans Administration Medical Center, CA 1988- 教授 (挂职), Department of Pharmacology, Northwestern Univ Medical School, Chicago, Illinois 1990-92 副校长, Pharmaceutical Research & Development, and Corporate Officer, Abbott Laboratories, Abbott Park, Illinois 1993-95 CEO/President, Molecular Geriatrics Corporation, Lake Bluff, Illinois  获奖情况 Cuba Award Recipient, 1988 Albert Lasker Basic Medical Research Award, 1996 For full autobiography of Dr. Murad,  click here Full Text of Dr. Murad’s Nobel Prize lecture can be accessed at http://www.nobel.se/medicine/laureates/1998/murad-lecture.pdf

一氧化氮参与的过程和疾病 神经传递，记忆力，休克 青光眼和神经变性 血管舒张,血压,血流 肺动脉高压 阴茎勃起 血管再生,伤口愈合 形成动脉粥样硬化 炎症, 关节炎,肾炎,肠炎,等等 胞内毒组织,病原体,肿瘤

一氧化氮参与的过程和疾病 组织移植 败血病休克,低血压 血小板聚集 胃肠动力 激素分泌 血红蛋白传递氧 干细胞增殖和分化 支气管扩张

一氧化氮的形成和富有 亚硝酸盐,硝酸盐 激素 神经毒素 及其它. Ca++ 亚硝基化过渡金属 NOS NO CM 巯基的亚硝基化 O2 G 环化酶 蛋白 硝基化 ONOO 过氧化亚硝基盐 cGMP

激素 和其它 +受体 配体 精氨酸 钙/钙调蛋白 NADPH 四氢喋呤 FMN,FAD 亚铁血红素 抑制剂 (NMA,NMA) EDRF/NO 复合酶 (Types-I-Ⅲ） EDRF (鸟苷酸环化酶激活因子 内源性硝基化合物) 氧化还原因子清除剂 活动可溶性鸟苷酸环化酶 NO 静止可溶性鸟苷酸环化酶 GTP Cyclic GMP

一氧化氮的合成路线 OH + Ca/CaM BH4 NADPH Ca/CaM BH4 1/2NADPH H2N H2N N H2N O H2O H2O + + + H3N COO- H3N H3N COO- COO- L-精氨酸 N-羟基-L-精氨酸 L-瓜氨酸

一氧化氮复合酶亚型 NOS-1 (155kD) 神经的,脑部的,类型1-NOS;中枢和外周神经元,非胆碱非肾上腺素能神经元,孤岛,子宫内膜,骨胳肌肉等等. NOS-2 (125kD) 可诱导的,类型 II-NOS;巨噬细胞,肝,平滑肌,内皮组织,心脏等;糖皮质激素 NOS-3 (135kD) 内皮的,类型 III-NOS;内皮组织,大脑,心脏等;乙酰化,磷酸化

内皮 平滑肌 硝基血管扩张剂 可溶性鸟苷酸环化酶 内皮组织血管扩张剂 精氨酸 参与的鸟苷酸环化酶 ANF-1 心房肽 收缩 松弛

硝基类血管扩张剂 内皮组织相关的 血管扩张剂 NO 鸟苷酰环化酶 环磷鸟苷GMP 平滑肌松弛

大鼠动脉给乙酰胆碱

鸟苷酰环化酶:含氮的硝基化合物,一氧化氮, 羟基根的激活作用及血红蛋白和肌红蛋白的抑制作用 Murad et.al,Adv,Cyclic Nucleotide Res.9,145-58,1978. “….本方案的目的在于证明此类药剂(硝基类血管扩张剂)的作用机制….. 也许各类激素的作用效果可归结于 氧化还原的变化 及内源性的前体物形成一氧化氮.”

大鼠动脉给硝普钠 松弛（%） 时间

O2 NH2OH NO NO2 H2O2 NaN3 NaNO2 过氧化物酶 细胞色素 其它 氧化剂 (O2methylene blue, H2O2,K3Fe(CN)6) 还原剂 (Thiols,ascorbate) 苯肼 硝酸甘油 硝普盐 亚硝基脲 亚硝胺 氧化还原剂 或自发反应 血红蛋白 肌红蛋白 静止 鸟苷酸环化酶 活动 鸟苷酸环化酶

NaN3 从大鼠肝脏,心脏和大脑皮层来的可溶性鸟苷环化酶的效应 Cyclic GMP -NaN3 + NaN3 (prmol/min/mg protein) 比率 +N3 /-N3 肝脏 38.8 595.4 15.3 心脏 23.0 23.2 1.0 大脑皮层 45.0 42.2 0.9 肝脏+心脏 27.3 23.1 0.8 肝脏 +大脑皮层 23.0 899.0 39.1 From Kimura,Mittal &Murad,J.Biol,Chem 250 B016,1975

鸟苷酸环化酶活性在组织匀浆中的溶液和溶质中的不同特性 可溶性 颗粒性 Ca++ 刺激 抑制 ATP,IC50 0.4mM >1mM GTP,Hill coef. 1.0 1.74 清洁剂 刺激 50-100% 刺激>300% From Kimura &Murad,Metabolism 24,439,1975

1) 激素、神经递质等是如何调节鸟苷酸环化酶和增加 GMP 合成?

亚硝酸盐,硝酸盐 激素 神经毒素 及其它. Ca++ 亚硝基化过渡金属 NOS NO CM 巯基的亚硝基化 O2 G 环化酶 蛋白 硝基化 ONOO 过氧化亚硝基盐 cGMP

一氧化氮的一些来源 和一些效应 . :N=O: .. 一些效应 一氧化氮 一氧化氮的 一些来源 体内天然物质 药物 Ca耗竭 抽烟 火 臭氧耗竭和地球变暖 自由基的相互作用 许多生理效应（有益的和有害的） 血压 记忆力 中风 糖尿病 食管炎 抗菌素 血小板凝集 关节炎 炎症 心绞痛 心脏收缩 阴茎勃起 基因调节等 体内天然物质 药物 Ca耗竭 抽烟 火 其它可燃物质 . :N=O: .. 一氧化氮 带独立电子的自由基

一氧化氮和cGMP细胞信号传导途径（细胞相互应答） 第二，第三，第四信使 第一信使 激素，神经递质，自主活性物质 反馈调节 平滑肌松弛，分泌，记忆，血小板凝聚，血压，心脏收缩，肾脏功能，基因调节，阴茎勃起等