胰岛素及口服降糖药 药学院

糖尿病 低 发病率在全球范围内呈上升趋势，成为全世界发病率和死亡率最高的疾病之一； 我国糖尿病人达4000万，居世界第二 ，患病率约为5.5%； 病因与免疫功能紊乱、遗传、环境等因素的改变有关； 分类 1型（insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM） 自身免疫性疾病 – β细胞破坏，胰岛素分泌缺乏 2型（non-insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM） β细胞功能低下，胰岛素相对缺乏、胰岛素抵抗（INR） 知晓率 服药率 控制率 世界糖尿病日（1991），每年的11月14日。加拿大糖尿病专家班亭（Banting）的生日（1891-1941），第一个把胰岛素用于糖尿病患儿（1921）。 低

胰岛素

胰岛素发现 19世纪末，有人发现，切掉狗的胰腺可以使狗得糖尿病，说明胰腺里含有一种维持血糖浓度正常的物质。许多科学家都想把这种物质从胰腺里提出来。他们把胰腺捣碎，抽提。均失败。原来，胰腺里大量的蛋白水解酶能够分解胰岛素。 班廷先结扎胰导管使分泌胰酶的细胞萎缩。然后切下胰腺进行抽提。于1921年7月，一项伟大的发现完成了。由此获得了诺贝尔奖。1922年，胰岛素已经在临床上应用。纯化的胰岛素已经能做成结晶。从1945年到1955年，英国的桑格终于搞清楚了胰岛素的全部化学结构，为胰岛素的人工合成以及分子结构与功能关系的研究奠定了基础。胰岛素的发现，是20世纪生物医学界的一项重大发现，它对挽救成百万糖尿病人作出了巨大的贡献。

不是真正的胰岛素，可与胰岛素受体结合，其降糖效力可与人胰岛素媲美。 猪胰岛素分子中与人胰岛素不同的氨基酸换成和人胰岛素一样的氨基酸，或利用基因重组技术人工合成。人胰岛素疗效高，抗原性低，但价格较贵。 从猪和牛的胰腺里提取，纯度低，局部反应多易过敏，价格便宜.。 以单峰胰岛素为原料，用离子交换膜为层折材料制备，纯度高，局部反应少。

胰岛素的结构 分子量为56kD的酸性蛋白质 由两条多肽链以二硫键共价相连 A链有21个氨基酸残基 B链有30个氨基酸残基。

人胰岛素的生产

人胰岛素的生产

人胰岛素的生产

人胰岛素的生产

人胰岛素的生产

胰岛素对物质代谢过程具有广泛的影响 糖代谢：增加葡萄糖转运，加速氧化和酵解，促进糖原合成贮存，抑制糖原分解和异生。 脂肪代谢：合成增加，分解减少，脂肪酸转运增加，FFA、酮体生成减少。 蛋白质代谢：合成增加，分解减少，核酸、蛋白质合成增加。 钾离子转运：激活钠、钾- ATP酶，K+内流增加，胞内K+浓度增加。 加快心率，心肌收缩力增加，肾血流量减少

体内过程 主要在肝、肾灭活 延长胰岛素作用时间，制成中、长效制剂。 经谷胱甘肽转氨酶还原 再由蛋白水解酶水解或被肾胰岛素酶直接水解 口服无效，被消化酶破坏，必须注射给药 代谢快，t1/2仅为9 ~ 10分钟， 但作用可维持数小时 主要在肝、肾灭活 经谷胱甘肽转氨酶还原 再由蛋白水解酶水解或被肾胰岛素酶直接水解 延长胰岛素作用时间，制成中、长效制剂。 用碱性蛋白质与之结合，提高等电点（7.3）；加入微量锌使制剂稳定 中、长效制剂均为混悬剂，不可静脉注射

临床应用 重症糖尿病（IDDM, Ⅰ型） 非胰岛素依赖型糖尿病，经饮食控制及口服降糖药未能控制者 糖尿病发生各种急性或严重并发症（酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷等） 合并症 重度感染 消耗性疾病 高热、妊娠、创伤 手术的各型糖尿病

糖尿病治疗方法及展望 1型糖尿病 普通胰岛素替代疗法（猪、牛胰岛素注射） 普通胰岛素结构改造（猪胰岛素β 链第30位的丙氨酸用苏氨酸代替） 重组DNA技术利用大肠杆菌合成胰岛素 胰岛素基因工程细胞替代治疗，重建患者的胰岛素分泌功能（异种胰岛细胞、β细胞系、非胰岛细胞等）

糖尿病治疗方法及展望 2型糖尿病 控制饮食 药物治疗 常用药物种类 磺酰脲类 胰岛素治疗 双胍类 α-葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂（罗格列酮、吡格列酮） 餐时血糖调节剂（瑞格列奈） 胰岛素治疗

不良反应 低血糖反应： 过敏反应：异体蛋白进入人体所致 反应性高血糖： 胰岛素耐受性 局部反应：脂肪萎缩 血糖 < 2.77mmol/L（50mg%）致死 及早发现，严重者立即注射50%葡萄糖 注意鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿病昏迷 过敏反应：异体蛋白进入人体所致 反应性高血糖： 低血糖代偿性导致生长激素、NA、胰高血糖素、糖皮质激素分泌增多，出现高血糖 胰岛素耐受性 局部反应：脂肪萎缩

口服降糖药-磺酰脲类 甲苯磺丁脲 （tolbutamide, D860） 氯磺丙脲 （chlorpropamide） 格列本脲 （glibenclamide） 格列吡嗪 （glipizide） 格列齐特 （gliclazipe） 格列美脲 （glimepride） 格列喹酮 （gliquidone）

药理作用 降血糖 对水排泄的影响 对凝血功能的影响 内源性胰岛素释放增加（胰岛β细胞） 降低胰岛素代谢（抑制胰高血糖素分泌，提高靶细胞对胰岛素的敏感性，增强靶细胞上INsR的数目和亲和力） 对水排泄的影响 氯磺丙脲：促进ADH分泌，抗利尿作用 对凝血功能的影响 第三代磺酰脲类 抗凝血：使血小板减少，粘附力下降，恢复纤溶酶原的活力

临床应用 糖尿病 胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病（饮食控制无效） 氯磺丙脲： 对产生胰岛素耐受患者，可减少胰岛素用量 促进ADH分泌，治疗尿崩症

双胍类 药理作用 使肌肉组织中的葡萄糖无氧酵解增加 促进组织对葡萄糖的摄取 减少肝细胞糖异生 减慢葡萄糖在肠道的吸收 增加胰岛素与胰岛素受体结合 降低胰高血糖素

临床应用 轻症糖尿病，肥胖病人 不良反应 乳酸性酸血症及酮尿 苯乙双胍（70年后弃用）

α-葡萄糖苷酶抑制剂 新型口服降糖药 机制 在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的酶 阻止1,4-糖苷键水解，使葡萄糖生成减少 服药期间增加碳水化合物的比例，并限制单糖摄入量

胰岛素增敏剂 （针对胰岛素抵抗，提高机体对胰岛素敏感性） 噻唑烷酮类化合物（罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮） 临床应用 产生胰岛素抵抗的糖尿病病人 Ⅱ型糖尿病 不良反应 嗜睡、水肿、血液稀释、肌肉及骨骼痛、头痛、消化道症状、上呼吸道感染 曲格列酮明显肝毒性

药理作用 改善胰岛素抵抗，降低高胰岛素血症，高血糖 纠正脂质代谢紊乱 改善高血压：收缩压、平均血压、舒张压均下降 对Ⅱ型糖尿病血管并发症的防治作用 抗动脉粥样硬化：抑制血小板内磷酸肌醇信号通路 明显减轻肾小球的病理改变，延缓蛋白尿的发生

有降血糖作用的中药制剂

减肥药的种类 ①抑制食欲的药物 促进中枢NA的释放：苯丙胺及其衍生物 抑制中枢NA再摄取：芬氟拉明及其衍生物 作用于中枢5-羟色胺（5-HT）受体：盐酸西布曲明等 ②影响营养物吸收的药物 酯酶抑制药：奥利司他 葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖 ③增加能量消耗的药物 甲状腺激素

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