Case study 患者，男，30岁，因烧伤入院。 体检结果：烧伤面积达80%（III度占52%），入院时神志不清。 呼吸困难，体温37.4℃，心率125次/min，血压70/50mmHg。 入院后：经气管切开、给氧、补液、抗感染及其他处理，病情缓解， 呼吸平稳，心率80次/min，血压维持于110/85mmHg。 实验室检测：pH7.35，PaO2 60mmHg，PaCO2 31mmHg，白细胞： 13×109/L，创面细菌培养（-），血清内毒素检测（+）。 入院第5天：患者出现呼吸急促，血压逐步降低（70/40mmHg）， 体温38.8℃，注射部位皮下出血，pH7.25，PaO2 40mmHg， PaCO2 50mmHg，尿量少，尿蛋白（+）。 虽经积极救治，病情仍无好转，直至死亡。

Multiple organ dysfunction syndrome, 多器官功能障碍综合征  Multiple organ dysfunction syndrome, （MODS）

一、概念（Concept） 在严重创伤、感染及休克等急性危重病时，两个或两个以上原无功能障碍的器官系统同时或短期内相继发生功能障碍。称为多器官功能障碍综合征（MODS）。 Multiple Organ Dysfunction Syndrome is a syndrome with altered functions of two or more organ systems in acutely ill patient such that homeostasis can not be maintained without interventions. 《多系统器官衰竭（multiple system organ failure , MSOF）》

MODS特征 发病前各系统、器官功能往往是健全的； 病情进展迅猛、严重的应激反应和全身炎症反应； 常规抗感染、抗休克和支持治疗效果不佳； 1 发病前各系统、器官功能往往是健全的； ● 2 ● 病情进展迅猛、严重的应激反应和全身炎症反应； 3 常规抗感染、抗休克和支持治疗效果不佳； ● 器官的病理变化无特异性，主要表现为急性炎症； 4 ● 5 治愈后，系统、器官功能可完全恢复，不会复发。 ●

三、病因（Causes） Causes Noninfection Infection 1．感染性因素（Infectiev factor） 2 Noninfection Causes 1．感染性因素（Infectiev factor） ■严重感染和脓毒症（Severe infection, Sepsis）是引 起MODS的主要原因。 ■主要病原菌：大肠杆菌和绿脓杆菌。 但临床上约半数的MODS患者并无明确的感染灶

2．非感染性因素（Non-infectiev factor） （1）严重创伤和大手术 严重创伤：大面积组织损伤、多发性骨折等。 大手术。 患者可在无感染情况下发生MODS。 （2）休克 休克的常见并发症是MODS，尤其是休克难治期合并DIC 时，MODS发生率更高。 约80%的MODS病人入院时有明显的休克。严重感染 和创伤引起MODS也常有休克的参与。

Types of MODS 原发型MODS 继发型MODS 由原始病因直接引起两个以上器官功能障碍的MODS。 原发型MODS的病变过程只有一个时相，故称为rapid single-phase 。 继发型MODS 在病情相对稳定后，数天后继发严重感染并发生MODS。 继发型MODS的病变过程有两个时相，故称为delayed two-phase。

Pathogenesis of MODS 全身性炎症反应失控 器官缺血和再灌注损伤 肠道细菌与内毒素移位 细胞受损

全身性炎症反应失控 1 全身炎症反应综合征 （SIRS） 2 代偿性抗炎反应综合症（CARS）

（Systemic inflammatory response syndrome, SIRS） 1．全身炎症反应综合征 （Systemic inflammatory response syndrome, SIRS） 【定义】 机体在受到严重感染、创伤、休克等打击后，出现播散性炎症细胞活化、大量炎症介质溢出导致机体代谢紊乱、微血管壁通透性增加、组织血液灌注不足、血液凝固性升高等一系列病理变化。 【临床诊断标准】 ■体温>38 ℃或<36℃ ； ■心率>90次/min； ■呼吸>20次/min或PaCO2<32mmHg； ■WBC >12×109/L或<4×109/L或幼稚粒细胞>10%。 （SIRS is defined by having 2 of the above conditions）

炎症介质、ROS、溶酶体酶、凝血物质大量释放和过表达AM等 （1）炎症细胞活化（Activation of inflammatory cells） 炎症细胞 Mo-M、NG、噬酸性粒细胞、VEC、PLT 严重感染、创 伤、休克等 大量炎症刺激物 （缺氧、ET、C3a、C5a） 正反馈放大反应 损伤部位炎症细胞活化 播散性炎性细胞活化和组织细胞损伤 炎症反应异常剧烈 SIRS 局部杀死细菌、清除坏死组织，防止炎症扩散 正常 炎症介质、ROS、溶酶体酶、凝血物质大量释放和过表达AM等 炎症介质 TNF、IFN、IL-1、IL-6、IL-8、PAF、 ADP、 LTB4、TXA2、PF3-4、P选择素、L选择素

（2）炎症介质泛滥(Proinflammatory mediator spillover) 炎症细胞（单核-巨噬细胞、VEC） 第一次打击 病情稳定 炎症细胞“致敏状态”（priming） 炎症反应可逐渐消退 第二次打击（ROS、ET） 致敏状态炎症细胞反应异常↑ 突破自我限制作用 失控的自我持续放大反应 大量促炎介质泛滥 远隔部位炎症细胞活化 MODS SIRS 炎症向全身扩散

丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路的活化 TNFα、IL-1β、IL-8、IL-10、IL-12、iNOS、MCP-1、ICAM-1合成↑ SRF ATF2 LPS：脂多糖； LBP：脂多糖结合蛋白； TLR4：Toll样受体4； MyD88：骨髓分化因子88； IRAK：IL-1受体相关激酶； TRAF6：TNF 受体相关因子； SRF：血清反应因子； AP-1：活化子蛋白1； ATF2：活化转录因子。 内毒素（LPS）启动SIRS过程

炎症细胞释放炎症（促炎）介质种类 溶酶体酶等。 IL-1、IL-6、IL-8、PAF、生长因子。 ■NG：释放ROS、TXA2、LTs、弹性蛋白酶、胶原酶、 溶酶体酶等。 ■ Mo-M：除释放与NG相同炎症介质外，还释放TNFα、 IL-1、IL-6、IL-8、PAF、生长因子。 ■VEC：释放ROS、PAF、TNFα、IL-1、IL-6、IL-8等。 ■PLT：释放TXA2、PAF等。

（Compensatory anti-inflammatory response syndrome,CARS） 2．代偿性抗炎反应综合症 （Compensatory anti-inflammatory response syndrome,CARS） 感染、创伤 抑制和下调炎症介质的产生 IL-4、IL-10、IL-13、PGE2、 PGI2、NO、sTNFR、IL-1ra 机体释放内源性抗炎介质↑ 控制炎症和维持机体自稳态 促炎与抗炎平衡恢复 【CARS发展过程】 抗炎反应占优势（抗炎>促炎） 抗炎介质泛滥入血 CARS 在SIRS的发展过程中由于抗炎反应亢进（抗炎>促炎），使抗炎 介质过量产生、大量入血（泛滥），结果造成机体免疫功能抑制， 称之CARS。

> < ⇔ 《SIRS与CARS平衡失控理论》 质和抗炎介质，当这两种介质泛滥入血可导致SIRS与CARS。 Bone等人认为感染与非感染因子作用局部细胞可产生促炎介 质和抗炎介质，当这两种介质泛滥入血可导致SIRS与CARS。 出现休克、细胞凋亡和多器官功能障碍 SIRS CARS > 免疫功能全面抑制 CARS SIRS < 产生更强的损伤和更严重的免疫抑制 SIRS CARS ⇔ 混合性拮抗反应综合征（MARS）

- （二）缺血-再灌注损伤（Ischemia-reperfusion injury） 严重感染、休克 黄嘌呤脱氢酶（XD） 肠黏膜缺血、缺氧 缺血-再灌注 ROS和炎症介质↑↑、胞内Ca2+超载、炎症级 联反应等造成组织损伤（MODS）。 严重感染、休克 黄嘌呤脱氢酶（XD） 肠黏膜缺血、缺氧 黄嘌呤氧化酶（XO） 再灌注、O2↑ 次黄嘌呤 黄嘌呤↑ （MODS）器官功能障碍 氧自由基（O2·）↑ 肠黏膜上皮细胞 -

肠道细菌与内毒素移位 （三）肠道细菌与内毒素移位 菌群紊乱 大量广谱抗生素应用 肠道内G‾细菌过度生长 严重感染、创伤、烧伤、休克 菌群紊乱 大量广谱抗生素应用 肠道内G‾细菌过度生长 肠粘膜屏障功能↓ 血液重分布、肠粘膜缺血 肠内细菌和内毒素溢出 全身性感染和内毒素血症 肠道细菌与内毒素移位 【内毒素导致MODS的机制】 ■通过激活NG和Mo-M ，促进SIRS发生。 ■激活凝血、纤溶和激肽系统，促使WBC释放TF，导致DIC。 ■损伤细胞线粒体，引起能量代谢障碍，造成细胞损伤。

（四）细胞受损（Cell damage） 1．细胞代谢障碍（Cellular metabolic disturbances） （1）高代谢（Hypermetabolism） 静息时全身氧耗量增高的情况称为高代谢。 ■应激激素分泌↑ CA、GC、GH、Glucagons、甲状腺素分泌↑ 高代谢 ■炎症细胞活化与炎症介质作用 活化炎症细胞呼吸爆发。 高代谢持续时间过长 能源物质消耗过多和蛋白分解↑ 伴有高动力循环 促进MODS发生、发展

（2）组织缺氧与能量代谢障碍 严重感染、烧伤、休克 高代谢、微循环灌流障碍 组织细胞严重 缺氧 炎症水肿 氧弥散距离↑ 线粒体损伤 高代谢、微循环灌流障碍 组织细胞严重 缺氧 炎症水肿 氧弥散距离↑ 线粒体损伤 细胞功能、代谢障碍 细胞凋亡和坏死 MODS

2．细胞凋亡（Cellular apoptosis） （1）炎症细胞凋亡（Apoptosis of inflammatory cells） ■微血管内皮细胞凋亡过度 SIRS MODS ■淋巴细胞凋亡过度 ■中性粒细胞凋亡延迟 （2）脏器实质细胞凋亡（Apoptosis of organic tissue） 在MODS时，最先受累的一般是肺脏， 小肠上皮细胞凋亡↑ 肠粘膜通透性增高有关 肠浆细胞凋亡↑ 肠局部免疫功能↓ 肠道细菌和内毒素易位 MODS

1．临床表现（Clinical manifestation） 六、各系统、器官功能变化 （一）肺脏（Lung） MODS患者肺功能衰竭发生率为83%-100%。 1．临床表现（Clinical manifestation） ■进行性呼吸困难与低氧血症， PaO2<50mmHg (6.65kPa)； 常伴有肺动脉高压，心力衰 竭发生。 ■患者早期Ⅰ型呼吸衰竭、晚 期可出现Ⅱ型呼吸衰竭。

血液中代谢产物、活化炎症介质、ET、活化炎症细胞、 ROS、溶酶体酶等留在肺组织或被肺吞噬，导致肺损伤。 2．发生机制（Pathogenesis） ■肺滤器作用 血液中代谢产物、活化炎症介质、ET、活化炎症细胞、 ROS、溶酶体酶等留在肺组织或被肺吞噬，导致肺损伤。 ■肺间质水肿、肺泡水肿 在C3a、C5a、趋化因子作用下，大量NG在肺中积聚，并与 VEC相互作用，造成肺cap通透性↑，导致肺间质水肿。 ■肺富含巨噬细胞 肺内M在促炎物质作用下被激活，产生大量炎症介质，引起 炎症反应，损伤肺组织。

3．病理变化（Pathology） 血栓形成，间质性肺水肿和肺泡水肿。 ■肺部急性炎症，肺小血管内大量中性粒细胞积聚、粘附和微 ■肺出血、肺不张、DIC和肺泡内透明膜形成。

（二）肝脏（Liver） 1．临床表现（Clinical manifestation） 肝功能不全的发生率高达95%，常由全身性感染引起。 1．临床表现（Clinical manifestation） 血清总胆红素大于34.2mol/L(2mg/dl)，常出现黄疸。 血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶或碱性磷酸酶在正常值上限2倍 以上，有或无肝性脑病。

2．原因与机制（Cause and Pathogenesis） ■肝血流量减少，直接影响肝细胞和枯否细胞能量代谢。 ■肠道细菌与ET的吸收、迁移入血循环, 直接损害肝实质细胞； 同时，肠道细菌与ET侵入体循环，引起全身性感染。 ■肠道细菌及毒素通过激活肝枯否细胞，释放大量炎症介质。 ■缺血-再灌注损伤时释放大量氧自由基，损伤肝组织细胞。 3．病理变化（Pathology） 肝窦内中胞扣留，枯否细胞激活，肝细胞有脂变和空泡变性。

（三）肾脏 1．临床表现（Clinical manifestation） 肾性急性肾功能衰竭发生率约占40%~50%。 1．临床表现（Clinical manifestation） ■进行性氮质血症，血清肌酐浓度＞177μmol/L (2mg/dl)。 ■尿钠含量增高，水、电解质代谢紊乱，代谢性酸中毒等。 2．发生机制（Pathogenesis） ■持续性肾缺血导致GFR显著降低（>50%）和肾小管坏死。 ■缺血-再灌注损伤过程中释放的氧自由基、炎症介质、Hb、 肾毒物和毒素等使肾小管中毒、损伤，导致小管坏死。 （急性肾功能衰竭导致严重的内环境紊乱使病情急剧恶化）

思考题 试从SIRS与CARS的关系失衡解释MODS的发生。 2．为什么肺脏在MODS发病过程中容易受累？