出 血 性 疾 病 概 述 中山二院血液内科 李益清

定义 因止血功能缺陷而引起的以自发性出血或血管损伤后出血不止为特征的疾病。 发病机制可概括为：血管壁、血小板数量或功能异常及凝血功能障碍。

● 血管因素（内皮系统） ● 血小板因素 ● 凝血因素 正常止血机制

止血过程示意图 TM vWF GPⅠb-Ⅸ NO GPⅡb /Ⅲa ADP, 凝血酶 ADP, PF4 PF3 β-TG vWF , TM   ET NO GPⅡb /Ⅲa ADP, 凝血酶 TXA2 ,5HT ADP, PF4 PF3 β-TG vWF , TM 血小板收缩蛋白 tPA 血管损伤 胶原暴露 血管收缩 血小板粘附 Ⅻ因子激活 组织因子 （TF）释放 血小板聚集 内凝系统 外凝系统 血小板释放 进一步收缩 FⅩa FⅡa 止血过程示意图 血小板聚集 纤维蛋白 血小板栓子 (白色血栓) 血块形成 (红色血栓) 加固止血 血流减慢 初步止血

病态血栓 止血血栓

十二个凝血因子特性 编号 名称 产生部位 依赖VitK 活性型 Ⅰ 纤维蛋白原(Fg) 肝 纤维蛋白 Ⅱ 凝血酶原(prothrombin) -- + 凝血酶(Ⅱ a) Ⅲ 组织因子(TF) 脑肺组织 Ⅳ 钙离子(Ca2+) Ⅴ 易变因子 肝 Ⅴa Ⅶ 稳定因子 -- + Ⅶa Ⅷ 抗血友病因子(AHF) -- Ⅸ 血浆凝血激酶成分 -- + Ⅸa Ⅹ 斯图亚特因子 -- + Ⅹa Ⅺ 血浆凝血激酶前质 -- Ⅺa Ⅻ 接触因子 -- Ⅻa ⅫI 纤维蛋白稳定因子 -- ⅫI a 激肽释放酶原(PK) -- 激肽释放酶 高分子量激肽原(HNWK) -- 缓激肽  

外源 内源 凝血过程 Ⅻa Ⅺa Ⅲ（TF） + Ⅶa TF+ Ⅶa Ⅸa +Ⅷa Ca2+ PF3 Ⅹa Ⅹ ⅫI 凝血活酶 Ⅱ a 凝血酶 Ⅱ ⅫI a 纤维蛋白 纤维蛋白→不稳定 稳定性 原（Ⅰ） 单体 纤维蛋白 纤维蛋白 纤维蛋白

抗凝系统 ●几种抗凝物质 抗凝血酶（AT）= 抗凝血酶Ⅲ( antithrombin Ⅲ, AT-Ⅲ) 蛋白C (PC)系统   ●几种抗凝物质 抗凝血酶（AT）= 抗凝血酶Ⅲ( antithrombin Ⅲ, AT-Ⅲ) 蛋白C (PC)系统 PC APC TM/凝血酶 PS 组织因子途径抑制物(tissue factor pathway inhibitor,TFPI) 肝素 抗凝系统

抗凝机制 Ⅲ（TF） Ⅹa 凝血酶 PS 凝血酶 抑制纤溶系统 内源 外源 Ⅻa Ⅺ Ⅸa Ⅶa Ⅹa AT-Ⅲ Ⅷa Ⅴ TFPI 肝素 AP TM APC

纤维蛋白溶解系统 几种纤溶物质 ● 纤溶酶原(plasminogen,PLG) ● 纤溶酶（plasmin,PL）   几种纤溶物质 ● 纤溶酶原(plasminogen,PLG) ● 纤溶酶（plasmin,PL） ● 组织型纤溶酶原激活物（t-PA） ● 尿激酶型纤溶酶原激活物（u-PA） ● 纤溶酶原激活抑制物（plasminogen activator inhibitor, PAI-1） ● 纤维蛋白降解产物（FDP） ● D-二聚体 纤维蛋白溶解系统

纤维蛋白原 纤维蛋白单体（SFM） 交叉连接纤维蛋白 纤维蛋白溶解系统 纤溶酶原 t-PA u-PA 激肽释放酶 ⅫIa 纤溶酶(PL) 纤维蛋白原 纤维蛋白单体（SFM） 交叉连接纤维蛋白 (不稳定） （稳定性） PL PL PL   A B C H A B C H X`Y`D E` X Y D E X`Y`D E` (3P-test?) Bβ1-42 Bβ15-42 其它复合物   D-二聚体 FDP

出血性疾病的分类

遗传性： 遗传性出血性毛细血管扩张症 ●血管壁异常 家族性单纯性紫癜 先天性结缔组织病 获得性： 感染 化学物质及药物 获得性： 感染 化学物质及药物 营养不良(VitC、VitP缺乏) 过敏性----过敏性紫癜 疾病状态----糖尿病、动脉硬化、SLE 其 它 ： 单纯性紫癜 机械性紫癜 老年性紫癜

●血小板异常 1.血小板减少 ①血小板生成减少----AA、白血病、感染、药物抑制 ②血小板破坏过多----ITP、SLE ③血小板消耗过多----TTP、DIC、脾亢 2.血小板增多 ①原发性----原发性血小板增多症 ②继发性----感染、创伤、脾脏切除术后 3.血小板质量异常 ①遗传性----血小板无力症、巨大血小板综合征、 原发性血小板病 ②继发性----药物、肝病、尿毒症、异常球蛋白血症

●凝血异常 1.遗传性：血友病A、B，因子Ⅺ缺乏症 2.获得性: 维生素K缺乏症 凝血酶原缺乏症 低纤维蛋白原血症 异常纤维蛋白原血症 先天性Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ、Ⅻ缺乏症 2.获得性: 维生素K缺乏症 严重肝病 尿毒症

●循环中抗凝物质增多或纤溶亢进 因子Ⅷ抗体 ●复合性止血机制异常 因子Ⅸ抗体 肝素样抗凝物 原发性纤溶 弥散性血管内凝血所致继发性纤溶 抗凝、溶栓药物治疗（过量） ●复合性止血机制异常 血管性血友病(Von Willebrand，vWD) 弥散性血管内凝血（DIC）

病史：出血特征、诱因、基础疾病、家族史、饮食等 体格检查：出血体征、相关疾病体征、生命体征 实验室检查 诊断思路 判断有否出血 定位（哪个机制） 量和/或质异常 先天性和/或获得性 明确病因 出血性疾病的诊断

出血性疾病的诊断 一、病史： 1、出血的类型： 皮肤瘀斑或黏膜出血：血小板及血管性疾病 血肿与迟发性的出血：凝血因子的异常 2、发病的年龄和性别 自幼发病：遗传性； 成年发病：获得性 家族近亲数代男性发病：血友病 3、接触史、服药史 4、既往史：肝病、肾病….

二、体格检查： 出血性疾病的诊断 1、皮肤粘膜出血： 常有一定的分布部位，无症状：血小板异常 可触及、丛集、瘙痒：血管的异常 2、深部血肿、关节积血、大片紫癜：凝血异常 3、其他体征： 贫血、肝、脾、淋巴节肿大、黄疸、蜘蛛痣、 腹水、水肿、关节畸形、心率、呼吸、血压、 末梢循环等

出血性疾病的临床鉴别 血管性 血小板性 凝血性 性别 女性多见 女性多见 男性多见 家族史 少见 罕见 多见 皮肤紫癜 常见 常见 罕见 血管性 血小板性 凝血性 性别 女性多见 女性多见 男性多见 家族史 少见 罕见 多见 皮肤紫癜 常见 常见 罕见 皮肤瘀斑 少见 常见 可见 血肿 罕见 可见 常见 内脏出血 偶见 常见 常见 关节腔出血 罕见 罕见 多见 月经过多 罕见 常见 少见 手术外伤后渗血不止 少见 可见 多见 疾病过程 过程短暂 遗传性者 可反复发作 常为终身性

出血性疾病常用试验 检 查 项 目 血管异常 血小板 凝血异常 纤溶和抗凝异常 异常 纤溶亢进 抗凝物增多 束臂试验 ± ＋ － － － 检 查 项 目 血管异常 血小板 凝血异常 纤溶和抗凝异常 异常 纤溶亢进 抗凝物增多 束臂试验 ± ＋ － － － 出血时间 ± ＋ － － － 血小板计数 － 正常,↑,↓ － － － 血块回缩试验 － ＋ － － － 凝血时间(CT) － ± ＋ ＋ ＋ 激活的部分凝血活酶t － － ＋ ＋ ＋ 凝血酶原时间 － － ± － ± 凝血酶时间 － － ± ＋ + 纤维蛋白原 － － ± ＋ — FDP（D二聚体） － － — ＋ — 纤溶酶原 － － — ＋ — 注: ＋ 表示不良或阳性 － 表示正常或阴性

出血性疾病实验室检查 血管异常 毛细血管脆性试验 甲皱毛细管镜、VWF、ET-1、TM 出血时间 血小板异常 毛细血管脆性试验 血小板形态： 过筛试验 特殊检查 血管异常 毛细血管脆性试验 甲皱毛细管镜、VWF、ET-1、TM 出血时间 血小板异常 毛细血管脆性试验 血小板形态： 体积增大＿巨大血小板综合征 出血时间 分布不成簇＿血小板无力症 血小板计数 骨髓涂片：观察血小板生成 血块回缩试验 血小板功能试验： 粘附↓ 血小板无力症, 粘附↑ 血栓性疾病 聚集↓ 聚集↑ DIC早期 血小板释放功能：P选择素 血小板抗体 AA代谢产物(TXB2、6-酮-PGF1α） 血小板超微结构 出血性疾病实验室检查

出血性疾病的实验室检查 凝血功能障碍 凝血时间 过筛试验 特殊检查 激活的部分凝血 激活的凝血活酶时间纠正试验 活酶时间（APTT） 过筛试验 特殊检查 凝血功能障碍 凝血时间 激活的部分凝血 激活的凝血活酶时间纠正试验 活酶时间（APTT） 凝血酶原时间（PT） 凝血酶原时间纠正试验 凝血酶时间（TT） 纤维蛋白原含量 甲苯胺蓝纠正试验 凝血因子含量及活性测定 抗凝物 出血性疾病的实验室检查

抗凝功能障碍 凝血时间 AT-Ⅲ抗原含量及活性 过筛试验 特殊检查 抗凝功能障碍 凝血时间 AT-Ⅲ抗原含量及活性 APTT TAT PT PC活性 Ⅷ：C抗体 狼疮样抗凝物 心磷脂抗凝物 纤溶异常 3P试验，FDP，D二聚体 纤溶酶原，t-PA 出血性疾病的实验室检查

出血性疾病的治疗原则 病因防治 1.避免使用加重出血的药物 2.治疗原发病 3.防止外伤，避免各种外科手术及注射 4.对血友病患者介绍防治知识 5.做好血友病携带者的检查 止血措施 1.补充凝血因子或血小板 2.止血药物的应用（血管、凝血、DDAVP） 3.局部止血措施 4.促血小板生成的药物 其它 DIC ？血浆置换？手术 中医中药   出血性疾病的治疗原则

出血时间测定（BT） 定义：指皮肤微血管经刺伤引起出血到其自然停止所需的时间 影响因素：毛细血管壁的完整性及舒缩功能；血小板数量和功能；血浆中vWF 参考值：Duke 法：1－3min; lvy 法： 2－7min 临床意义： 延长：毛细血管异常如坏血病，遗传性毛细血管扩张症 血小板数量和功能的异常 缺乏vWF 用药物如Aspirin，某些系统疾病影响 缩短： 严重高凝状态和血栓性疾病

血小板粘附试验（PAdT） 原理：用一定量的血液通过一定表面积的异物表面，接触一定的时间，有 一定量的血小板被粘附 血小板粘附率= [(粘附前血小板数-粘附后血小板数) / 粘附前血小板数]×100% 参考值： 玻珠柱法 53%~ 70% 临床意义： 增高：血栓前状态，血栓性疾病 减低：血小板无力症、巨大血小板综合征、尿毒症、肝硬化、服 用Aspirin

血小板聚集试验（PAgT） 原理：富血小板血浆中加入诱聚剂（ADP、胶原等）→血小板激活后→ 血小板膜暴露出纤维蛋白原受体与纤维蛋白原结合→血小板聚集 →悬液浊度下降 参考值: 不同诱聚剂，不同参考值 临床意义： 增高：高凝状态、血栓形成性疾病 降低：血小板无力症、巨大血小板综合征、尿毒症、肝硬化、服用血 小板抑制药物、低纤维蛋白原血症

血小板释放功能试验 血浆β-血小板球蛋白（β-TG）和血小板第4因子（PF4）测定 血浆血栓烷B2（TXB2）测定 血小板α颗粒膜蛋白-140（GMP-140）测定 GMP-140阳性血小板比例增高，是血小板被激活的一个最有意义的特异性分子标志物。

凝血酶原时间 PT（外源性） Ⅹ Ⅴ 正常值： 11～14秒， 相差>对照3秒为异常   +TF 磷脂 凝血酶原 凝血酶 纤维蛋白原 纤维蛋白 正常值： 11～14秒， 相差>对照3秒为异常 意义：延长 （后天性）多种凝血因子缺乏（依赖Vik因子、DIC，肝病） 检测双香豆素等抗凝药物，INR 2--3 缩短 高凝，血栓性疾病，口服避孕药 凝血酶原时间 PT（外源性） Ⅶ Ⅹ Ⅴ

PTR=病人PT，秒/正常人PT，秒 参考值：1±0.1   ▲  PTR（凝血酶原时间比值） ▲  INR（international normalized ratio, INR，国际标准 化比值） ▲ ISI（international sensitivity index,ISI，国际敏感指数） 香豆素治疗病人的血浆对正常人血浆回归线的斜率 ISI值决定凝血活酶试剂的质量，ISI值愈接近于1.0，表明凝血活酶试剂愈敏感。 几个概念 PTR=病人PT，秒/正常人PT，秒 参考值：1±0.1 INR=PTRISI 参考值：1±0.1 参考值：1±0.1--1±0.2

全血凝固时间（CT） 血液离开血管进入注射器开始计时，直到在试管内凝固所需的时间，是内源性凝血系统凝血因子的筛选试验之一。不如APTT敏感。 参考值：玻璃试管法：4～12min；塑料试管法：10～19min; 硅化试管法：15~32min 意义：见APTT

激活的凝血活酶时间 APTT 凝血酶原 凝血酶 纤维蛋白 正常值： 30～45秒，相差>对照10秒为异常   内源性 磷脂 纤维蛋白原 凝血酶原 凝血酶 纤维蛋白 正常值： 30～45秒，相差>对照10秒为异常 意义： 延长 先天性或多种凝血因子（VIII、IX、XI、II、V、X等） 异常（如血友病、严重肝病、VitK缺乏、纤溶亢进） 循环抗凝物增多（SLE），检测肝素抗凝药 缩短 高凝：DIC的高凝期、心梗、血栓形成 激活的凝血活酶时间 APTT 磷脂 Ⅻ Ⅺ Ⅸ Ⅷ Ⅹ Ⅴ

凝血酶时间： （TT） 凝血酶 正常值： １６～１８秒， >对照３秒为延长。 意义： ATⅢ活性增高 纤维蛋白原 纤维蛋白 血凝块   凝血酶 正常值： １６～１８秒， >对照３秒为延长。 意义： ATⅢ活性增高 FDP增多 肝素或类肝素物质增多 纤维蛋白原浓度降低 纤维蛋白原 纤维蛋白 血凝块

D-二聚体是交联纤维蛋白的特异性降解产物，只有在血栓形成和DIC时才会在血浆中增高 意义： 血栓性疾病如静脉血栓，心肌梗塞时升高 是继发性纤溶的特有降解产物，DIC时增高，并以此与原发性纤溶鉴别 增高可作为溶栓治疗有效的观察指标

血浆硫酸鱼精蛋白副凝试验（3P试验） 血液内有微量凝血酶，进而生成FM和FIB， 意义： 如DIC早中期 原理：纤溶亢进时，FDP+纤维蛋白单体（FM） → 可溶性复合物+鱼精蛋白→ FM被置换出来 →FM聚合成沉淀物 意义： 血液内有微量凝血酶，进而生成FM和FIB， 如DIC早中期 血管内纤维蛋白溶解标志，如溶栓治疗后

血小板减少，并BT延长及血块回缩不良→骨髓检查明确血小板减少病因 血小板数正常，并BT延长及血块回缩不良→血小板功能检查（PAdT、PAgT） CT、APTT延长，PT正常→内源性凝血途径障碍（血友病可能） →相关纠正试验或因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ测定鉴定血友病类型 CT、APTT、 PT延长，为Ⅰ、Ⅱ、Ⅹ、Ⅴ、Ⅶ缺乏或有抗凝物质存在→作相关凝血因子测定