洪子倫1, 吳玆睿2, 謝育整2, 1逢甲大學應用數學系, 2臺中榮民總醫院 電腦模擬探討低溫治療誘發心室纖維顫動之機制 洪子倫1, 吳玆睿2, 謝育整2, 1逢甲大學應用數學系, 2臺中榮民總醫院 摘要 果看法分歧，但不少專家由臨床統計認為低溫有助於去顫的成功率。一般而言，心室在30°C的低溫下是非常容易引起快速心律不整，但低溫下之去顫能量劑量 defibrillation energy requirement, DER) 與常溫卻差別不大，此可能因低溫減緩新陳代謝但還不致於降低去顫及治療低溫引起心律不整的能力。動物研究顯示長黃尾鼠冬眠時體溫可降的很低但仍能保持心臟之電傳導性而免於快速心律不整。目前低溫下的心室纖維顫動實驗文獻甚少，吾人之前的動物實驗顯示，與常溫比較，在低溫下的心室纖維顫動，(1)其pECG (pseudo ECG)的主頻率較低，(2)心室纖維顫動可維持較久，(3)去顫閥值(defibrillation threshold)與常溫相差無幾，(3)APDR (APD restitution curve)較陡，此係低溫下APD變長之故，(4)APD dispersion遠較常溫為大，(5)CV較常溫為小，CVR (CV restitution curve)較常溫平緩， (6) CV dispersion 較常溫為大，(7)波長(WL)較常溫為小。由上述吾人實驗的觀察，利於去除及維持心室纖維顫動的因素各自皆有。另外在低溫高頻電刺激下會產生空間非同步電交替(spatially discordant alternans)，其表現在心電圖為T波交替。一般認為空間非同步電交替對室性早博(ventricular premature beat)，較易產生8字型之迴旋波，若此迴旋波不穩定會進一步破碎而形成心室纖維顫動。綜合上述，低溫對心室纖維顫動的確切影響，有待對其機轉的進一步了解，然而實驗有時無法完全釐清其中細微之變化，本研究借助心肌細胞之電生理數學模式與電腦模擬以研究上述空間非同步電交替容易產生心律不整之機轉。根據動物實驗吾人在心肌細胞電生理模式中，與常溫控制組比較下針對低溫之情況，藉著調降離子通道之最大電導以抑制ICaL, IK (亦即IKr與IKs),INa。其中鈉離子通道額外將j gating variable 之時間常數變為控制組的兩倍，此係低溫狀況下心肌細胞之可激性下降之故。調整後呈現低溫下心肌細胞，相較於常溫下，其APD變大，CV變小，WL變小，其各種恢復曲線如圖一所示。針對空間非同步電交替是否發生，及如何在計算上檢驗之，除了藉助一維模擬結果，吾人亦可由記錄連續數次電刺激之S1S1 APD恢復曲線快速地看出端倪，再配合連續數次電刺激之S1S1 CV曲線加以確定之。圖二為低溫下之數次電刺激之S1S1 APD及CV恢復曲線，可明顯地看出在PCL=160-200ms區間會有一空間非同步電交替產生。當PCL低於160ms時，由於不反應期造成傳導阻滯，此時APD交替現象變為2:1(刺激兩次方產生一道動作電位波)。 在心室纖維顫動所造成心跳遽停時，33°C低溫治療常用於保護腦部免受缺氧所造成之傷害，但低溫治療是否因此更容易引發心室纖維顫動，一直尚有爭議。在吾人的動物實驗中觀察到：(1)在低溫中的心臟較易由電刺激誘發心室纖維顫動，亦即快速電刺激於心室外層細胞其生成破碎迴旋波所需時間較短，且一旦生成心室纖維顫動可持續維持，不像正常溫度下(或回溫後)生成之心室纖維顫動僅可維持一小段時間後即消失；(2)低溫下心室的APD與CV的空間離散較正常溫度下嚴重；(3)低溫下高頻電刺激下會產生空間非同步電交替(spatially discordant alternans)，其表現在心電圖為T波交替。與常溫之控制組相較，低溫下心室肌細胞APD變長，CV變小，波長變短。吾人在此利用Luo-Rudy I數學模式進行電腦模擬，印證了低溫下果然會發生空間非同步電交替，在二維模擬中此空間非同步電交替對室性早博(ventricular premature beat)，較易產生持續之8字型之迴旋波，其機轉係因空間非同步電交替在APD長短交替中，於短APD時期會產生一空間中的DAD有密切的關聯。 關鍵詞：低溫、心室纖維顫動、空間非同步電交替、T波交替、室性早博、迴旋波、APD與CV空間離散、Luo-Rudy I。 緣由與目的 低溫治療(32°C -34°C)常用於院外心跳遽停或心室纖維顫動而需急救的病人以保護其腦神經，治療守則建議在院外因心跳遽停或心室纖維顫動而昏迷的病人需接受12至24小時，32°C -34°C，的低溫治療。低溫一方面抑制心肌細胞之鈉離子通道，減低動作電位傳導速度(CV)，同時增加心肌細胞之動作電位持續期間(action potential duration, APD)之空間離散(APD dispersion)而不利於去顫，一方面又因抑制了心肌細胞之鉀離子通道，造成APD變長而有利於去顫，因此專家對於低溫對電擊去顫的效 (a) (b) 數學模式與數值方法 (a) 目前最常用於描述心室肌細胞之電生理數學模式為Luo and Rudy於90年代開始發展，迄今持續改良與更新之一系列的數學模式。在心室組織的電生理計算模擬上，考慮目前電腦硬體容量及運算速度之限制，大部分之研究者仍採用第一代較簡易的LR1模式。LR1雖只簡單地考慮六種離子電流(一個鈉離子電流，三個鉀離子電流，一個鈣離子電流，及一個背景電流)，但已涵蓋心室細胞中對動作電位波傳導影響最鉅的幾個離子電流。上述之LR1為單一細胞模式，若考慮心室組織，將每個細胞之方程式聯立求解，其計算量太過龐大，故一般吾人將細胞間之gap junction視為電阻而將其連續化得一反應擴散方程式- monodomain方程式： 配合絕緣(no-flux)邊界條件，此方程式描述心室組織中細胞膜電位、諸離子通道通透性變數及細胞內鈣離子濃度之變化。在此，吾人利用 method of lines 求上述方程式之數值解，空間上以高精度之柴比雪夫擬譜方法(Chebyshev pseudospectral method) 離散之，時間上再以可自我調節步距之 RK23 積分之。由於空間上柴比雪夫擬譜方法之格點為非均勻格點，造成在顯式時間積分上步距需取得比均勻格點小很多以滿足穩定性之要朮，一般會使得計算時間大幅增長。在此，吾人先透過餘弦轉換，使得格點變為均勻，進而擺脫小時間步距之限制。 (c) (d) (b) 圖一 (a) S1S2 APD70，(b) S1S1 APD70，(c) S1S1 CV， (d) S1S1 WL，等之恢復曲線。 圖二 連續數次電刺激之S1S1 (a) APD70，(b) CV 恢復曲線。 (a) (b) (c) (d) 結果與討論 在低溫狀況下之一維(組織長度為10cm)電腦模擬，當PCL在160-200ms間，的確出現了空間非同步電交替，其心電圖上之表徵為T波交替(T wave alternans)[1-4]。如圖三所示，以PCL=160ms為例，其在距左端電刺激處2cm與8cm兩處，二者APD交替模式為反相的。吾人可在圖四之V(膜電位)對x(空間座標)與t(時間)圖中，更清楚看出此一樣式，其中APD dispersion較大處即節線(nodal line)之位置。圖四中吾人在APD長短交替中之短APD期間，擷取了數個時間之V對x之圖形，發現此時空間中有延遲後除極(delayed after depolarization, DAD)的現象，如圖五所示。此一DAD之產生，增加了心室組織可受傷區間(vulnerable window)，並解釋了為何在此情況下，一位於節線附近再極化區之室性早博(premature beat)容易產生8字型之迴旋波[1,2]，若此迴旋波不穩定時則易破碎而形成心室纖維顫動。圖六中，吾人根據圖五，利用二維模擬(組織為10cm x 14cm)研究一室性早博發生在t=7360ms，x=3.3cm，y=7cm處，其產生一圖形8的雙迴旋波及此雙迴旋波持續發展之情形。 (a) (c) (a) (b) (a) (b) (a) (b) (a) (b) (c) (d) (c) (d) (d) (c) (d) (c) 圖三 在上游x=2cm(藍色)及下游x=8cm(紅色)處，二者APD交互模式反相。 (b) (d) (c) (b) (d) 圖五 由圖四紅線處三個時間(t=7737, 7349, 7360ms)之V vs. x圖形，可觀察到DAD現象。 (a) (b) (c) (d) 圖六 一室性早博發生在t=7360ms，x=3.3cm，y=7cm處，其產生一圖形8的雙迴旋波及此雙迴旋波持續發展之情 形。t= (a)7362, (b)7420, (c)7508, (d)7610, ms. 圖四 V(x,t)顯示空間非同步電交替樣式。 參考文獻 結論 在心室纖維顫動所造成心跳遽停時，33°C低溫治療常用於保護腦部免受缺氧所造成之傷害，但低溫治療是否因此更容易引發心室纖維顫動，一直尚有爭議。與常溫相較下，心肌細胞在低溫下(1)會抑制鈉、鈣、鉀離子等通道，造成APD變長，CV變小，WL變短等效應；(2)APD與CV之空間離散變大；(3)會出現空間非同步電交替，其在心電圖之表徵為T波交替。其中，空間非同步電交替一向被相關文獻視為心律不整之誘因，此係其在APD長短交替中之短APD期間，一位於節線附近再極化區之室性早博容易產生8字型之迴旋波之故，若此迴旋波不穩定時則易破碎而形成心室纖維顫動，惟諸文獻並未詳述此中之機轉。本研究透過一維電腦模擬發現此機轉係短APD期間，空間中會產生DAD而增加其可受傷區間之故。透過二維電腦模擬，一在此情況下之室性早博的確會形成8字型之雙迴旋波，並持續很久而不消失，驗證了空間非同步電交替的確會誘發迴旋性心律不整。 [1] Weiss et al.: From Pulsus to Pulseless: The Saga of Cardiac Alternans, Circ. Res. 2006; 98:1244-1253. [2] Qu et al.: Mechanisms of Discordant Alternans and Induction of Reentry in Simulated Cardiac Tissue, Circulation 2000; 102:1664-1670. [3] Watanabe et al.: Mechanisms for Discordant Alternans, J. Cardiovas. Electr. 2001; 12(2):196-205. [4] Pastore et al.: Mechanism Linking T-Wave Alternans to the Genesis of Cardiac Fibrillation, Circulation 1999; 99:1385-1394.