药物的代谢 药剂教研室

Main Contents 第一节 概述 第二节 药物代谢酶和代谢部位 第三节 药物代谢反应的类型 第四节 影响药物代谢的因素

第一节 概述 药物代谢(Drug metabolism)是指药物在机体内的生物转化过程，其产物为代谢产物。 第一节 概述 药物代谢(Drug metabolism)是指药物在机体内的生物转化过程，其产物为代谢产物。 药物被机体吸收后，在体内各种酶以及体液环境作用下，可发生一系列化学反应，导致药物化学结构上的转变，这就是药物的代谢过程。

药物代谢的目的是增加药物极性；便于药物从肾脏排泄； 有些药物本身极性已经足够，则在体内不发生代谢，或仅发生部分代谢，以原形排出体外； 另有少量药物发生代谢后，极性反而降低。

药物代谢与药效 2. 代谢使药物活性降低； 3. 代谢使药物活性增强（活化）； 4. 代谢使药物药理作用激活（前体药物）； 1. 代谢使药物失去活性（灭活）； 2. 代谢使药物活性降低； 3. 代谢使药物活性增强（活化）； 4. 代谢使药物药理作用激活（前体药物）； 5. 代谢产生毒性代谢物

药物从体内消除(elimination) 主要有两种方式: 即代谢(metabolism)和排泄(excretion)。 代谢是大部分药物从体内消除的主要方式。

第二节 药物代谢酶和代谢部位 一 药物代谢酶系统 药物代谢酶主要存在于细胞的滑面内质网、微粒体、胞液、溶酶体以及核膜和胞浆膜中。 第二节 药物代谢酶和代谢部位 一 药物代谢酶系统 药物代谢酶主要存在于细胞的滑面内质网、微粒体、胞液、溶酶体以及核膜和胞浆膜中。 肝脏、肺、肾、小肠、胎盘、皮肤 微粒体酶系 药物代谢酶 非微粒体酶系 肝脏、血液及其他组织

（一）氧化酶及其组织分布 （一）细胞色素P－450酶 细胞色素P－450酶(cytochrome P450, CYP)，又称混合功能氧化酶和单加酶，在外源性化合物的生物转化中起着十分重要的作用。它与一氧化碳结合后吸收光谱主峰在450nm，故有此名称。

P450酶是由多种类型的P450酶所组成的一个大家族， 根据氨基酸的排序的雷同性，P450酶可以分为不同几个大类，每个大类又可以细分成几个小类。具有重要意义的主要是CYP1，CYP2，CYP3三个族。 在人体中重要的P450酶有CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4和CYP3A5

研究结果表明，CYP酶系可能存在于所有生命机体内。在人体内，除肝脏外，肾、脑、肺、皮肤、肾上腺、胃肠等器官和组织均有CYP酶系存在。

黄素单加氧酶是一种微粒体酶,是重要的肝内药物和化学异物代谢酶,可催化含氮、硫、磷、硒和其他亲核杂原子的化合物和药物的氧化。 （二）黄素单加氧酶（FMO） 黄素单加氧酶是一种微粒体酶,是重要的肝内药物和化学异物代谢酶,可催化含氮、硫、磷、硒和其他亲核杂原子的化合物和药物的氧化。

（三）单胺氧化酶（MAO） 是机体内参与胺类物质代谢的主要酶类，其代谢底物主要为单胺类物质。根据MAO的作用底物分布位置和选择性抑制剂的不同，可将其分为两类，MAO-A和MAO-B。 MAO-A主要以儿茶酚胺类和含有羟基的胺类物质为作用底物； MAO-B则主要代谢不含羟基的胺类物质。主要存在脑内

二、还原酶及其组织分布 还原反应主要针对药物结构中的羰基、羟基、硝基和偶氮基等功能团进行反应。还原反应主要有两种机制，一种是通过还原型黄素嘌呤二核苷酸，另一种是CYP酶参与的还原反应。

机体内大部分的酶系都可以催化还原反应，而且不同酶系的反应底物没有明确的界限。能进行还原反应的酶系包括乙醇脱氢酶，醛-酮还原酶，羰基还原酶，醌还原酶，CYP还原酶和一些消化道细菌产生的还原酶。分布在机体不同组织和器官中。 其中肝脏，肾、肺、胃肠及大脑等器官和组织表达较高

三、水解酶及其组织分布 水解反应主要是将含有酯键、酰胺键、和酰肼等结构的药物，通过代谢作用使其生成羧酸，或将杂环水解开环。 （一）环氧水解酶（EH） 可分为微粒体型EH（MEH）和可溶性EH（SHE）。MEH主要表达在肝脏、小肠、肾和肺。SHE除了胆管，肾小球，其他所有的组织和器官中均有表达。

（二）酯键水解酶 羧酸酯酶和胆碱酯酶是人体最重要的酯键水解酶系。羧酸酯酶在肝脏、肠道和肾中表达，胆碱酯酶在血中含量很高

四、转移酶及其分布 原形药物或I相反应生成的代谢产物结构中的极性基团（羟基、氨基、硝基、羧基等）和体内一些内源性物质发生结合生成各种结合物的过程称为结合反应。结合反应生成的代谢物常常没有活性，且极性较大而易于从体内排出。常见 葡萄糖醛酸转移酶; 甲基化转移酶 磺基（硫酸基）转移酶; N-乙酰化转移酶; 谷胱甘肽-S-转移酶

第三节 药物代谢反应的类型 药物的代谢反应大致可以分为 氧化(oxidation) 还原(reduction) 水解(hydrolysis) 结合(conjugation)四种类型 多类型反应

药物的代谢途径 代谢过程通常分为两个阶段： 第一阶段也叫Ⅰ相反应: 常见反应：氧化、羟基化、开环、还原或水解；在药物分子中增加羟基、氨基或羧基； 目的是增加药物极性；便于药物排泄；

第二阶段也叫Ⅱ相反应: 常见反应：结合反应； 上述加上的极性基团与葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸等结合， 目的是进一步增加药物极性； 便于药物从肾脏排泄；

有的药物依次进行第一阶段反应与第二阶段反应； 有的药物仅进行第一阶段反应； 有的药物仅进行第二阶段反应； 有的药物可不经代谢而以原形排泄

注意:药物代谢的多种性， 即有的药物可不经代谢而以原形排泄； 有的药物几乎完全经一种途径代谢； 但多数药物可经数种途径代谢。

Ⅰ相代谢酶类是初次发挥作用并将其清除出体外的酶类,Ⅱ相代谢是真正的解毒途径,所得产物通常具有更好的水溶性,更易经胆汁和尿液排出体外

药物代谢反应的类型 药物的代谢反应大致可以分为 氧化(oxidation) 还原(reduction) 水解(hydrolysis) 结合(conjugation)四种类型 多类型反应

一、氧化 和烃、芳香烃氧化；O，S，N-脱烃；醇、 醛类氧化等 CH3-CH2-CH2-R  OH-CH2-CH2- CH2-R 药物氧化的途径多种多样，包括：饱 和烃、芳香烃氧化；O，S，N-脱烃；醇、 醛类氧化等 CH3-CH2-CH2-R  OH-CH2-CH2- CH2-R Ar-H  Ar-OH R-S-R’  R-SH R-CH-NH2  R-CNHOH R-CH2-OH  RCHO RCOOH

二、还原 类型 反应式 偶氮还原 R-N=N-R’ R-NH2 + R’-NH2 硝基还原 R-NO2  R-NO  R-NH-OH R-NH2 羰基还原 R-CHO  R-CH2-OH 双键还原 R-CH=CH-R’  R-CH2-CH2-R’ 二硫化物还原 R-S-S-R’  R-SH ＋R’-SH S-氧化物还原 R-SO-R’  R-S-R’

三、水解 类型 反应式 例子 酯水解 R-COOR’  R-COOH + R’OH 普鲁卡因 酰胺水解 R-CONH2  RCOOH + NH3 水杨酰胺 酰肼水解 RCONHNH2 RCOOH +NH2NH2 异烟肼 腈水解 R-CN  RCOOH + NH3

四、结合反应 1、葡萄糖酸结合 哺乳类动物最重要的结合反应

2、硫酸结合 形成硫酸酯，对药物代谢的重要性不如前者。 3、甘氨酸结合 羧酸＋甘氨酸  结合物 4、乙酰化 凡芳香胺、脂肪胺、肼或酰肼基的化合物均 可发生此反应。需乙酰化酶参与 5、甲基化 酚、胺、巯基化合物 甲基化 极性小、水溶性

二、药物代谢的部位 肝脏是药物的主要代谢器官， 肝脏富含药物Ⅰ相代谢和Ⅱ相代谢所需的各种酶，其中以P450酶最为重要。体内常见的药物代谢酶主要有： 1. 混合功能氧化酶系2.葡萄糖醛酸转移酶 3.醇脱氢酶 4.单胺氧化酶 5.羧酸酯酶和酰胺酶 6.各种功能基的转移酶

药物代谢的部位 除肝脏外，另一个最常见的代谢部位是胃肠道 近年来研究发现许多药物在小肠吸收后通过肠壁时被代谢，从而导致药物的生物利用度降低，这种肠道的首关效应已引起相当重视。

药物代谢的部位 主要是消化道和消化道菌丛产生的酶. 前者为消化道上皮细胞代谢中产生的酶,主要是一类结合酶,而肠道微生物的酶以分解或还原反应为主.

六、首过效应与肝提取率 口服制剂在吸收过程和吸收后进入肝转运至体循环过程中，部分药物被代谢，使进入体循环的原形药物量减少的现象，称为“首过效应”或“首关效应”。 有首过效应的药物生物利用度低。 如何降低药物的首过效应？

肝提取率 自消化道吸收的药物由门静脉进入肝脏，在肝细胞内，有的药物随胆汁排出，有的药物被酶转化为代谢产物。最终导致进入大循环的药物明显减少。 这种在肝细胞内随胆汁排出和由药酶转化成代谢产物的药物比例称肝提取率， 它是指药物通过肝脏由门静脉血清除的分数，肝提取率介于0～1之间。     

肝提取率 ER＝0.5表明有一半的药物在肝脏被消除，另一半进入大循环。所以ER表示药物经过肝脏后减少的比例。 肝提取率高的药物首过效应显著； 肝提取率低的药物首过效应不明显；

第四节 影响药物代谢的因素 给药途径 给药剂量和剂型、 药物的光学异构特性的影响 酶抑或酶促作用、 第四节 影响药物代谢的因素 给药途径 给药剂量和剂型、 药物的光学异构特性的影响 酶抑或酶促作用、 以及生理因素（如性别、年龄、种族、个体、疾病、饮食等差别）等。

给药途径 口服或非口服给药 口服给药的首过效应是导致药物体内代谢差异的主要原因； 首过效应大的药物不能口服给药；

给药剂量和剂型的影响 1. 给药剂量 给药剂量大，可饱和肝药酶，可使其余的药物不被代谢； 2. 给药剂型 促进药物吸收的剂型，由于可增加药物通过肝脏的量，可饱和肝药酶，可降低药物的首过效应。 缓释制剂?

药物的光学异构特性 体内的酶及药物受体具有立体选择性，因而药物的光学异构体在体内会表现出不同的代谢特征。

(五) 药物的相互作用 1. 酶的抑制与酶抑制剂 酶抑制使酶活性降低。 引起酶抑制的药物称酶抑制剂。 肝药酶抑制剂氯霉素与苯妥英钠合用，则因肝药酶活性降低，使苯妥英钠的代谢作用减弱，使苯妥英钠疗效增强或出现毒性反应

2. 酶的诱导与酶诱导剂 许多药物,特别是在肝中停留时间长、脂溶性好的化合物，能够使某些药物代谢酶过量生成，从而促进其他药物的代谢，这种现象被称为酶诱导作用。

药酶诱导使酶活性增强。 引起酶诱导的药物称酶诱导剂。 可解释连续用药产生的耐受性、交叉耐受性、停药敏化现象、药物相互作用、遗传差异、个体差异等。 如苯巴比妥，合并应用双香豆素时，则因肝药酶活性增强，加速了对双香豆素的灭活，从而使双香豆素作用减弱（或疗效降低）

不少药物可诱导肝药酶的活性增加，从而使药物的代谢加速，导致药效减弱； 也有些药物可抑制此酶系的活性，使药物的代谢速率减慢、药效增强、作用时间延长。 就抗癫痫药物来讲，也有许多药物为酶诱导剂，如卡马西平、巴比妥类、扑咪酮、苯妥英钠、水合氯醛等，而丙戊酸钠、乙琥胺、安定等为酶抑制剂。 因此，当多药联用时一定要注意药物间的相互作用。

生理因素的影响 (1)年龄： 肝药酶的活性与含量在新生儿期较低，药物的代谢较慢，半衰期延长，稳态血药浓度升高， 出生数周后，药物的转化速率逐渐增快，至儿童期代谢最快，且高于成人。 至老年，肝药酶活力减低，药物代谢再度减慢。

（2）性别 性别的不同也会影响药物的作用 酶的活性会表现出性别的差异，因而影响到药物的代谢过程。

（3）种族和个体差异 遗传可影响药物的代谢过程。大量的研究表明，遗传因素决定了某些肝药酶的种类、含量和活性，从而影响了药物代谢的种类和速率，这是造成个体差异的关键因素。 由于遗传差异，有些人代谢药物的速度慢，药物易蓄积并引起中毒，有些人代谢药物速度快，药物在体内不易达到有效浓度。

遗传还可影响药物代谢的其他方面， 例如：常用剂量下药物代谢速度正常， 当药物剂量过高或和另一同类药物合用时， 超过其代谢能力会导致药物蓄积中毒。

（4）饮食 当多种药物联合应用时，可由于药效学和药物代谢动力学之间的相互作用，使药效或副作用加强或减轻，甚至出现不应有的毒副作用和奇特的不良反应。 近年来，人们发现食物和植物药(Herb)同样可与药物产生相互作用，导致严重的不良反应或治疗的失败

食物对药物代谢影响的研究结果，已成为合理饮食与用药的一些常识， 如在服用钙补充剂时，忌食含草酸丰富的菠菜、茶和杏仁，因为草酸在小肠中与钙结合，产生无法吸收的不可溶物质，在阻碍钙的吸收的同时还可能形成结石。 又如服用铁补充剂时，忌食过多动、植物油脂，因为油脂会抑制胃酸的分泌，影响三价铁离子转变为二价铁离子，不利于胃肠道对铁的吸收。

食物对药物代谢的影响包括对胃排空时间、药物溶解性、药物吸收度、肝脏血流以及药物代谢酶活性的影响等 在影响药物代谢酶活性的食物中，研究较多的主要有西柚、红葡萄酒、大蒜、大豆、花椰菜、绿茶和红茶等，这些食物中的某些成分在影响药物代谢酶的活性中起着重要的作用。

饮食因素对于药物代谢酶的影响复杂多样， 某些食物可同时对多个P450酶亚型起抑制作用（如西柚汁、大豆、薄荷） 某些食物可同时对多个P450酶亚型起诱导作用（如绿茶、芽甘蓝、卷心菜） 某些食物在对某亚型起抑制作用的同时，又可对另一亚型起诱导作用（如绿茶） 因此了解并努力完善饮食因素对于药物代谢酶的影响，对于指导用药时的合理饮食，保证人们的合理用药及用药安全具有重要意义。

(3)疾病： 肝脏疾病对药物代谢的影响较大且较为复杂，一方面肝细胞的损害降低了肝药酶的含量与活性，造成器官对药物代谢的能力降低； 另一方面，肝病使血中白蛋白的含量降低，血中的游离药物浓度增加，经肝脏代谢的游离药物相应增加， 肾脏功能低下时，药物在体内的转化速度和途径也可发生改变。

第五节 药物代谢和制剂设计 一、前体药物类制剂的设计 前体药物 活性成分 产生疗效 例： FT-207 (喃氟啶，脂溶性) 5-FU 前体药物 活性成分 产生疗效 例： FT-207 (喃氟啶，脂溶性) 5-FU FD1 (双喃氟啶，脂溶性) 代谢

例：氢化可的松琥珀酸钠 (增大水溶性)； 红霉素硬脂酸酯(减少胃酸分泌)； 倍氟美松戊酸酯 (增加皮肤透过)； 丙酸睾丸酮 (延长作用时间)

二、药物代谢的饱和现象和制剂设计 原理：通过增大给药剂量或利用某种制 剂技术，造成代谢部位局部高浓度,使药 酶饱和来降低代谢速度，增加药物的吸 收量。 例：左旋多巴左旋多巴肠溶性泡腾片

左旋多巴泡腾片和普通胶囊在人体内的 药动学参数 (n=6) * p < 0.05

三、药酶抑制剂与制剂设计 例：左旋多巴+脱羧酶抑制剂复方片剂 脱羧酶抑制剂： 甲基多巴肼、盐酸羟苄丝肼

四、药物代谢和剂型改革 有明显首过效应的药物可考虑改变剂型 和给药途径来提高药物的生物利用度。 例： 硝酸甘油 舌下片 软膏剂、贴片

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