高尿酸血症的预防和治疗 中国医大一院 张 锦

一、HUA的流行病学 据估算，目前我国约有HUA者1.2亿，（约占总人口的10%），高发年龄男性为50-59岁，女性于绝经后。 5%-12%的高尿酸血症患者会发展为痛风。 方圻等：中华内科杂志1999, 22：434 ，杜蕙等：中华风湿病学杂志 1998；2（2） 首都医科大学学报，2005，26（4）：520-524

高尿酸血症患病率变化趋势 （患病率%） ＊＊ ＊ 方圻等：中华内科杂志1999, 22：434 ，杜蕙等：中华风湿病学杂志 1998；2（2）

二、HUA的诱发因素 人群因素：随年龄增加、男性、肥胖、一级亲属中有HUA史、受教育程度高、静坐的生活方式和社会地位高的人群易发生HUA。 饮食因素：进食高嘌呤食物如肉类、海鲜、动物内脏、浓的肉汤等，饮酒（尤其是啤酒）以及体育锻炼均可使血尿酸增加。 疾病因素：HUA多与高血压、高血脂、动脉硬化、冠心病、糖尿病伴发 药物因素：某些药物长时间应用可导致血尿酸增高，如小剂量阿司匹林，袢利尿剂和噻嗪类利尿剂、钙离子拮抗剂和β受体阻滞剂等都阻止尿酸排泄。

与高尿酸相关的疾病 美国worksite研究入选7978例轻中度高血压患者，随访6.6年，显示尿酸升高有很大危害性 Hypertension,1999,34:144-150

三、HUA与代谢性疾病 HUA与胰岛素抵抗 HUA与糖尿病前期 HUA与糖尿病 HUA与代谢综合征 HUA与肥胖 HUA与脂代谢紊乱

HUA患病率与代谢异常 国内一项城市2032人的体检结果显示： 甘油三酯、空腹血糖、体重指数、收缩压、舒张压的异常与HUA患病率关系： China Academic Journal Electric Publishishing House,2009,1,114-115

Helena Vuorinen-Markkola等人的临床研究显示， HUA与胰岛素抵抗 Helena Vuorinen-Markkola等人的临床研究显示， 血尿酸浓度(182-568µmol/L)与胰岛素的敏感性及血浆甘 油三酯明显相关 。高尿酸血症可以作为胰岛素抵抗的 一个简单标记物。 (J.Clin.Endocrinal.Metbolism.Jan,1994, 25-29)

老年HUA与糖尿病前期PDM 国内HUA合并PDM的老年患者与正常血尿酸的老年PDM患者，对照性研究显示： 血尿酸水平与空腹血糖FPG、空腹胰岛素FNS、HOMA-IR正相关， 血尿酸水平与胰岛素敏感指数ISI呈负相关。 《中国全科医学》，2009，1，20-21

HUA与糖尿病 2型糖尿病合并HUA，发生率约占25%。 国内外研究显示： HUA可损伤胰腺细胞功能 加重胰岛素抵抗状态 导致糖耐量异常和糖尿病发病 韩国和日本前瞻性临床研究证实： HUA对糖代谢的影响， 入选2951例中年HUA患者 随访6-7年 基线血尿酸水平>398umo/l者 远期糖耐量异常和II型糖尿病的发病危险 比<280umo/l者，增加78% Euor J Epidem 2003,18:523-530;临床内科杂志，2005，22：797-799

HUA与妊娠糖尿病 国内妊娠糖尿病GDM患者与正常孕妇的对照性研究显示： GDM患者空腹胰岛素FNS、HOMA-IR和血尿酸明显高于正常妊娠组。 GDM患者血尿酸与FNS、HOMA-IR正相关。 组别 例数 TG （c/mmol.L-1） HDL-C FPG 孕前BMI （kg/m2） FNS (mU/L) HOMA-IR 正常尿酸组 47 3.25 ±0.59 1.66 ±0.28 7.64 ±0.46 23.70 ±2.44 14.16 ±3.42 2.04 ±0.24 HUA组 21 3.62 ±0.27 1.45 ±0.31 8.38 ±0.46 26.42 ±1.41 17.32 ±6.74 2.47 ±0.10 p值 <0.05 Acta Acad Med Weifang,30(5),2008:437-439

HUA与肥胖 早在1951年，Gertler等人从统计学的角度明确阐述了HUA与肥胖的相关性。指出： 血尿酸升高与body mass密切相关。 Emmerson B等研究证实，血尿酸水平和HUA发病率随BMI增加而增加。 Framinghan研究显示： 男性体重增加30%，血尿酸增加1.0mg/dl 女性体重增加50%，血尿酸增加0.8mg/dl Ann Rheum Dis,1998,57(9):509-510; J Clin Epidemiol,1988,41(3)-237-242

IR引发高尿酸血症的机理 在IR状态下，糖酵解过程的中间产物向5-磷酸核糖及磷酸核糖焦磷酸转移，导致血尿酸生成增加。 高水平胰岛素及胰岛素前体物刺激肾小管Na+-H+交换，增加H+排泌的同时，使尿酸重吸收增加。 内脏脂肪增加使肝脏门脉系统游离脂肪酸增多，通过NADP-NADPH介导的合成系统亢进，导致三酰甘油的合成增加和血尿酸增加。 同时，游离脂肪酸在的异位沉积也导致IR。 《青岛大学医学院学报》，2004，40(3);Diabetites,2006,55(11):3536-3638; 《 中国糖尿病杂志》，16（5）：275-277

HUA与脂代谢紊乱 流行病学研究显示，高脂血症患者多伴发HUA： 高甘油三酯者82%伴有HUA Nakamura H等临床对照性研究表明： Tinahones等的动物实验研究显示： 低热量饮食后，血TG和VLDL水平均下降，伴有肾脏尿酸排泄增加。 停用低热量饮食后，VLDL水平升高。 表明：饮食与HUA，高脂血症（VLDL）密切相关 Nippon Rinshore，1996，54（12）：3289-3292

HUA与脂代谢紊乱 Tinahones等的动物实验研究显示： 低热量饮食后，血TG和VLDL水平均下降，伴有肾脏尿酸排泄增加。 表明：HUA与高脂血症特别是VLDL密切相关，但其机制尚不清楚。 Ann Rheum Dis,1995,54(7):609-610

HUA与肾脏损害 Iomita等97590例成年男性随访5.4年: 血尿酸>8.5mg/dl(510umol/l) 肾衰竭风险 较尿酸在5.0-6.4mg/dl(298umol/l-381umol/l) 增加8倍。 J Epidemiol ,2000,10:404-409

Am J Kidney Dis,2004,44:642-650

四·高尿酸血症的预防和治疗建议

尿酸的代谢 内源性尿酸 肾脏排泄600mg/日 进入尿酸池 （每天排泄约500~1000mg) 肠内分解200mg/日 每天产生750mg 外源性尿酸 肾脏排泄600mg/日 内源性尿酸 80% 20% 每天产生750mg 尿酸池(1200mg) 肠内分解200mg/日 进入尿酸池 60%参与代谢 （每天排泄约500~1000mg) 2/3 1/3 排泄的因素均可以导致血尿酸水平增加 凡是影响血尿酸生成和（或）

尿酸滤过及重吸收过程 尿酸经小球滤过后，98%在近端肾小管S1段主动重吸收，50%在S2段分泌，40%-44%在S3段分泌后重吸收。 分泌50% 少量重吸收 40~44%重吸收 重吸收98~100% 尿酸滤过及重吸收过程 尿酸经小球滤过后，98%在近端肾小管S1段主动重吸收，50%在S2段分泌，40%-44%在S3段分泌后重吸收。 6~12% 堆积后可致肾结石 少量重吸收

高尿酸血症的诊断标准 高尿酸血症 正常血尿酸浓度 男性 150-350 umol／L 女性 100-300 umol／L 男性血尿酸浓度>420 umol／L(7.0mg/dl) 女性血尿酸浓度>357 umol／L(6.0mg/dl)。 这个浓度为尿酸在血液中的饱和浓度，超过此浓度时尿酸盐即可沉积在组织中，造成痛风组织学改变。

治 疗 原 则 改善生活方式 积极治疗与血尿酸升高相关的心血管和代谢性危险因素 避免长期应用使血尿酸升高的药物 应用降低血尿酸的药物

饮 食 控 制 饮食控制： 低嘌呤饮食（ 避免动物内脏，海鲜 ！） 控制蛋白质入量（<1.0g/ kg • d） 多吃新蔬菜，水果（少食豆类） 避免酒精饮料，包括啤酒和葡萄酒 多饮水：最好每天维持1.5-2升以上液体摄入， 保证每日尿量达2000-2500ml, 增加尿酸排泄。

碱化尿液 碳酸氢钠 口服 0.5-1.0，tid 将尿pH维持在6.2--6.9范围最为适宜。 碱化尿液有利于尿酸盐晶体溶解和从尿液排出。

积极治疗与血尿酸升高相关的心血管和代谢性危险因素 危险因素控制 积极治疗与血尿酸升高相关的心血管和代谢性危险因素 积极降压降脂治疗 纠正糖脂代谢紊乱，改善胰岛素抵抗 及时控制高尿酸，保护肾功能

增加尿酸排泄的药物 包括苯溴马隆（立加利仙）、丙磺舒、磺吡酮等。 代表药物为苯溴马隆（立加利仙）。 丙磺舒、磺吡酮只能用于肾功能正常的HUA患者，且对肝脏损害较多见（已很少用） 苯溴马隆（立加利仙）可用于治疗有轻中度肾功能不全的高血尿酸血症患者

增加尿酸排泄的药物 苯溴马隆（立加利仙）成人每次口服50mg(1片)，每日一次，早餐后服用 一般服用 6-8天多数患者的血尿酸值达到360 umol／L左右 坚持服药可使血尿酸水平长期维持于稳定状态 该药与降压药、降糖药和降脂药之间无药物相互作用。 不干扰体内核酸代谢和蛋白质合成，长期服用对血细胞没有影响。

苯溴马隆（立加利仙）适应症 各种原因引起高尿酸血症患者 （占85-90%原发性痛风和高尿酸血症患者） 痛风缓解期和慢性痛风 轻中度肾功能不全的高尿酸血症患者 （ 肾小球滤过率GFR > 20ml/min 或Ccr>25ml/min）

苯溴马隆（立加利仙）用法与用量 常用剂量:50mg,qd 应当指出，高尿酸血症的治疗没有疗程。 国外（包括2008年欧洲抗风湿病联盟和2008年10月第72届美国风湿病学年会ACR）均主张降尿酸治疗是连续、长期的,甚至需终生接受治疗，使血尿酸维持在稳定状态！ 国内一些专家意见： 一般为50mg,qd ,连服3个月 血尿酸稳定后(5-6mg/dl)维持25mg,qd ，维持3个月以上

立加利仙安全性研究 UA升高与肾功密切相关： UA大量急性沉积肾脏组织内，致急性或慢性肾功能不全 UA每升高60umol/(1mg/dl)肾脏风险增加71%，肾脏恶化风险增加14%， UA>540umol(9mg/L)新发肾病风险增加3倍 尿酸引起肾病病因： 1.急性尿酸性肾病：尿酸性肾结石，大量尿酸结晶堆积肾集合管，肾盂，输尿管常致急性肾功衰竭 2.尿酸性肾结石：镜下尿酸结晶沉积肾乳头，集合管，小结石随尿排出，致肾结石，肾绞痛血尿，感染 3.慢性尿酸性肾病：称痛风性肾病，潜在肾功损害Cr下降

华西医大苯溴马隆对肾功影响研究： 6403例UA高者，苯溴马隆治疗前后肾功变化比较 对照组 治疗组 治前 治后2月 治前 治后2月 对照组 治疗组 治前 治后2月 治前 治后2月 BUN 12.2 19.3 12.9 14.7 Cr 313+-78 480+-97 309+-75 337+-77 UA 626+-28 638+-24 622+-26 296+-22 对照组 肾功恶化7例：Cr双倍升4例，终末肾病3例 苯溴马隆组 3例： 2 1

苯溴马隆（立加利仙）常见副作用 F.Matzkies德国纽伦堡－厄尔兰根综合门诊 n=3899 孟昭亨，《痛风》，北医出版社1997

抑制尿酸合成的药物 代表药物为别嘌呤醇 副作用较多见： 服用期间定期查肝功能、血常规，如有变化应立即停药。 成人常用剂量每日200～300mg，分2～3次服 副作用较多见： 过敏性皮炎，重者发生剥脱性皮炎 肝功能损害，急性肝细胞坏死 上消化道出血 骨髓抑制：粒细胞减少、血小板降低。尤其是与硫嘌呤、硫唑嘌呤合用时易于发生 服用期间定期查肝功能、血常规，如有变化应立即停药。

降尿酸药物临床疗效对比 平均血尿酸水平mg/dl 治 疗 天 数 孟昭亨，《痛风》，北医出版社1997 治 疗 天 数 （苯溴马隆 80mg, qd;别嘌呤醇100mg,tid） 孟昭亨，《痛风》，北医出版社1997

血尿酸<357umol/l(6mg/dl) 治疗目标 06年欧洲抗风湿病联盟关于痛风治疗的12项建议中指出： 降尿酸治疗的目标是促进晶体溶解和防止晶体形成，这就需要使血尿酸水平 长期低于尿酸单钠的饱和点 血尿酸<357umol/l(6mg/dl) Annals of the Rheumatic Diseases 2006;65:1301-1311 

无痛风发作但合并心血管危险因素或心血管疾病 HUA患者治疗建议 无症状HUA 无痛风发作但合并心血管危险因素或心血管疾病 无痛风发作无心血管危险因素或心血管疾病 血清尿酸值 420-480mg/dl 480mg/dl以上 420-540mg/dl 540mg/dl以上 短期生活指导 无效， 药物治疗 生活指导 联合 合并症包括：高血压，糖耐量异常或糖尿病，高脂血症，冠心病，脑卒中， 心力衰竭，肾功能异常 引自《无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议 中国专家共识》

检测血尿酸 尽早发现高尿酸人群 心血管其它相关危险因素 亚临床靶器官损害(OD) 代谢性疾病、心血管疾病、肾病 尽早检测血尿酸

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