心血管疾病合并糖代谢异常的 药物治疗

目 录 各类降糖药物的特点及适应证 心血管疾病合并糖代谢异常患者降糖药物的联合应用

血糖控制目标 组织 ADA ＜7 ＜6.7 / IDF欧洲 ≤6.5 ≤6.0 ≤7.5 AACE <7.8 IDF餐后管理指南 3 血糖控制目标 组织 糖化血红蛋白(%) 空腹血糖(mmol/L) 餐后血糖(mmol/L) ADA ＜7 ＜6.7 / IDF欧洲 ≤6.5 ≤6.0 ≤7.5 AACE <7.8 IDF餐后管理指南 ＜6.5 ＜5.5 中国* 6.5-7.0 ≤7.0 ≤10.0 对于血糖的控制目标问题一直是DM患者和医生最为关注的问题 *良好水平

降糖药分类 降血糖药： 磺脲类 苯甲酸衍生物：瑞格列奈 D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈 胰岛素 抗高血糖药物： 双胍类：二甲双胍 噻唑烷二酮：罗格列酮、吡格列酮 糖苷酶抑制剂：阿卡波糖（拜唐苹® ） 新型降糖药 GLP-1类似物 DPP-IV 抑制剂 胰淀粉样多肽类似物

促泌剂作用机制－诱导的胰岛素分泌 只要是促泌剂，就要通过刺激细胞起作用； 只要是促泌剂，就会引起低血糖。 Ca2+ -40 mV 胰岛素释放 促泌剂直接阻断KATP通道 电压依赖的 Ca2+ 通道开放 胰岛素促泌剂包括磺脲类和非磺脲类(格列奈类).促泌剂可直接阻断KATP通道，促进胰岛素分泌。因此会引起低血糖 胰腺B细胞 只要是促泌剂，就要通过刺激细胞起作用； 只要是促泌剂，就会引起低血糖。 5

促泌剂不良反应：低血糖 低血糖 促泌剂↑ 胰岛β细胞 分泌 胰岛素↑↑ 促进 肾脏或肝脏功能不全 年纪较大 营养不良 身体状态有改变患者 肾上腺功能不全 垂体机能减退患者 不按时用餐 血糖下降 慎用促泌剂 肾脏或肝脏功能不全，年纪较大，可导致磺脲类代谢降低，使磺脲类浓度升高，促进胰岛素的分泌，从而使胰岛素浓度升高，导致低血糖。而营养不良、身体状态有改变患者、肾上腺功能不全、垂体机能减退患者、不按时用餐等情况导致血糖降低，如应用促泌剂，则会加重低血糖的危险。因此肝肾功能不全患者避免应用促泌剂 6

促泌剂不良反应：体重增加 胰岛素↑↑ 促进 分泌 促泌剂↑ 胰岛β细胞 糖得到充分的利用 脂肪和蛋白质的合成量增加 体重增加 UKPDS研究结果显示，磺脲类药物使患者平均体重增加约1.7 kg ADOPT研究6年结果显示，格列本脲组患者平均体重增加约3.3% 潘长玉主编《Joslin糖尿病学》14版，北京：人民卫生出版社；2007

促泌剂应用需注意 低血糖是严重不良反应 体重增加常见 肝功能不全患者禁用 肾功能不全患者禁用

双胍类：作用机制和适应证 适应证： 首选肥胖的2型糖尿病 胰 腺 控制血糖 肌 肉 肝脏 胰 岛 素 分 泌 减 少 减少肝糖输出 改善周围组织胰岛素受体与胰岛素的结合和受体后的作用，改善胰岛素抵抗 增加基础状态下葡萄糖的无氧酵解和利用 抑制肝糖的产生和输出 增加骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的氧化和代谢 适应症 首选肥胖的2型糖尿病 减少肝糖输出 增加肌肉葡萄糖摄取 肌 肉 肝脏 适应证： 首选肥胖的2型糖尿病 American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994

二甲双胍：作用效果 主要降低空腹高血糖为主 可降低VLDL胆固醇和甘油三脂，轻度降低低密 度脂蛋白-胆固醇及升高高密度脂蛋白-胆固醇 不增加体重，可伴有体重轻度降低，可能与其 轻度降低食欲有关 不引起低血糖

双胍类：禁忌（或慎用） 糖尿病并发急性并发症 肝肾功能损害者（老年病人） 慢性胃肠疾病、消瘦、黄疸者 心力衰竭、心肌梗死或缺血者 双胍类过敏者 严重消化道症状者 血管内造影前后48小时暂停服用

糖苷酶抑制剂：作用机制 双 糖 酶 葡萄糖淀粉酶 多糖 单糖 寡糖或双糖 拜唐苹® - 伏格列波糖

阿卡波糖降糖机制：延缓碳水化合物的吸收 没有阿卡波糖 有阿卡波糖 空肠 空肠 回肠 回肠 碳水化合物 碳水化合物吸收 碳水化合物吸收 十二指肠 空肠 回肠

阿卡波糖：作用特点 抑制－糖苷酶具有可逆性 对β-半乳糖苷酶不起抑制作用，不影响乳糖水解生成半乳糖和葡萄糖 良好的安全性、耐受性，禁忌证少 不影响葡萄糖总体吸收 不影响能量供给和营养物质吸收 对β-半乳糖苷酶不起抑制作用，不影响乳糖水解生成半乳糖和葡萄糖 良好的安全性、耐受性，禁忌证少 无低血糖发生 胃肠道不适随治疗的持续而消失 可以单独使用，也可联合其他药物应用 不增加体重

阿卡波糖：适应证 配合饮食控制，用于 2型糖尿病 IGT人群 国家食品药品监督管理局于2002年正式批准增加IGT适应证 《内分泌学》2004人民卫生出版社

阿卡波糖：注意事项 在与其他降糖药联合应用时，若出现急性的低血糖，不宜使用蔗糖，而应该使用葡萄糖纠正低血糖反应 原因：阿卡波糖抑制蔗糖分解为果糖和葡萄糖 拜唐苹®的注意事项: 在与其他降糖药联合应用时，若出现急性的低血糖，不宜使用蔗糖，而应该使用葡萄糖纠正低血糖反应，但如果没有葡萄糖，可以使用蔗糖。 这样做的原因是——拜唐苹®可使蔗糖分解为果糖和葡萄糖的速度更加缓慢 16

噻唑烷二酮类（TZD）：作用机制 ①激活骨骼肌的PPARγ，增强葡萄糖转运体(GLUT4)表达、拮抗高血糖对胰岛素受体酪氨酸激酶的抑制、增加IRS-2的活性，增加骨骼肌对葡萄糖的摄取、促进糖原合成和葡萄糖氧化。②激活脂肪组织的PPARγ，使前脂肪细胞转变为对胰岛素敏感的小脂肪细胞，抑制脂肪分解、增加脂肪合成，降低血游离脂肪酸含量，减轻脂毒性对骨骼肌葡萄糖代谢的影响。③增加脂肪合成途径所需酶类的基因转录和蛋白合成，如脂蛋白脂酶、脂细胞脂肪酸结合蛋白和转运蛋白等。④减少脂肪组织分泌增加胰岛素抵抗的激素，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、瘦素、抵抗素（Resistin）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）。 TZD也改善肝细胞的胰岛素抵抗，抑制肝葡萄糖异生，减少内源性葡萄糖生成。

TZD：作用特点 TZD是核反转录因子-过氧化酶增殖体激活受体PPARγ的选择性激动剂 它增加脂肪组织葡萄糖的吸收和转运、抑制血浆FFA释放 抑制肝糖释放、加强骨骼肌合成葡萄糖 减轻胰岛素抵抗，通过改善外周组织对胰岛素的敏感性而提高血糖的利用 通过对胰岛素抵抗的中间环节发挥作用，起效比较慢（2-8周） 对空腹和餐后血糖都有影响 不易引起低血糖

TZD应用需注意 肝毒性是严重不良反应 常见不良反应是水钠潴留，心力衰竭患者禁用 可能增加心血管事件风险 肝功能不全患者禁用 肾功能不全患者慎用 严重心脏疾病患者慎用

胰岛素：作用机制 降糖 增加脂肪的合成和 葡萄糖的代谢 增加肌肉的葡萄糖摄取和代谢 增加肝糖原的生成 这是一张降糖药作用机制的简图： 双胍类主要通过增加周围组织对糖的利用和抑制肝糖生成来降低血糖； TZD（噻唑烷二酮类）主要通过增加胰岛素的敏感性，增加肌肉和脂肪细胞的糖摄取，降低组织游离脂肪酸的释放来，从而控制血糖水平； 胰岛素促泌剂主要是通过促进胰岛素的释放达到降低血糖； 而α-葡萄糖苷酶抑制剂主要通过抑制小肠内的糖吸收来降低血糖。有些降糖药还没有完全阐明，有些机理可能更加复杂。机理复杂的药物，作用也越多，相应的不良反应也越多。 20

胰岛素常见不良反应 常见、严重不良反应是低血糖 体重增加常见 可出现水肿 眼屈光不正 皮下脂肪萎缩或肥大 过敏 胰岛素耐药 由于可出现水肿，与TZD合用需特别小心 21

各类降糖药物安全性比较 不良反应及注意事项 心功能不全 心血管疾病慎用 肝功能不全慎用 肾功能不全慎用 老年患者慎用 单独应用可导致低血糖 22 各类降糖药物安全性比较 不良反应及注意事项 心功能不全 心血管疾病慎用 肝功能不全慎用 肾功能不全慎用 老年患者慎用 单独应用可导致低血糖 乳酸酸中毒 水肿 体重增加 胃肠道反应 不能与造影剂合用 TZD Y 双呱类 磺脲类 格列奈类 胰岛素 糖苷酶抑制剂 22

在糖尿病病程各阶段应用的降糖药 糖尿病前期 2型糖尿病 -糖苷酶抑制剂 磺脲类 二甲双胍 生活方式改变 出现症状 诊断 -10 -5 5 23 在糖尿病病程各阶段应用的降糖药 胰岛素 -糖苷酶抑制剂 磺脲类 二甲双胍 生活方式改变 我们最后来综合的分析一下：IDF推荐的降糖干预纵向观察表明生活方式贯穿糖尿病治疗的始终;磺脲类只能在胰岛细胞功能尚存的情况下使用;胰岛素用于糖尿病后期;阿卡波糖可以在糖尿病前期和糖尿病全程中使用 糖尿病前期 2型糖尿病 出现症状 诊断 -10 -5 5 10 15 距发病时间 40 45 50 55 60 65 发病年龄

目 录 各类降糖药物的特点及适应证 心血管疾病合并糖代谢异常患者降糖药物的联合应用

联合用药 糖尿病随病程进展，单一药物无法完全达到血糖控制目标 糖尿病多数需要来联合2种以上的药物来控制血糖 不同机制的降糖药物联合可以有效降糖，一定程度减少副作用 但是联合用药仍存在安全隐患

合理配伍 ——在安全与疗效间寻找支点 不同作用机制降糖药物联合 个体化联合 规避已知药物联合的风险 疗 效 最大化 副作用 最小化

提倡不同作用机制降糖药物联合 2007年 AACE指南： 不同作用机制的降糖药物联合更有利 2008年 中国指南： 由于不同种类口服降糖药物作用的环节不同，在临床上常常需要口服药联合治疗 ADA/EASD共识： 不同作用机制的降糖药物联合可达到最大的协同作用 提倡不同作用机制降糖药物联合

药物根据作用机制分类及可能的联合 阿卡波糖 磺脲 胰岛素 格列柰 噻唑烷二酮 二甲双胍 延缓胃肠道碳水化合物的吸收 促进受损胰腺分泌胰岛素 根据作用机制不同，常用的降糖药分为胰岛素、胰岛素促泌剂、胰岛素增敏剂和糖苷酶抑制剂四大类.糖苷酶抑制剂因其作用机制独特,可以与其他三类降糖药物联合应用. 补充胰岛素 改善外周组织的胰岛素抵抗 注：根据作用机制不同，常用的降糖药分为胰岛素、胰岛素促泌剂、胰岛素增敏剂和糖苷酶抑制剂四大类——Joslin糖尿病学（14版）

目前已知联合用药中的风险 双胍 磺脲 格列奈 胰岛素 α-糖苷酶抑制剂 TZDs 低血糖的风险增加 潜在的心血管危害 均增加体液潴留，从而增加心脏负荷 目前已知联合用药中的风险:双胍+磺脲:潜在的心血管危害;磺脲+胰岛素:低血糖;TZD+胰岛素:增加体液潴留,增加心脏负荷.

联合强化降糖—更要关注降糖的安全性 磺脲类与二甲双胍联用观察研究荟萃分析：磺脲类与二甲双胍联用——可能增加心血管疾病入院或死亡的复合终点的相对危险 ACCORD研究：不合理的药物联合强化降糖可能增加全因死亡率

磺脲类与二甲双胍联用观察研究荟萃分析 目的：评估磺脲类与二甲双胍联用对2型糖尿病患者心血管疾病和全因死亡危险的影响 研究方法： MEDLINE 搜索1966.1–2007.7期间有关二甲双胍和磺脲类联合使用对2型糖尿病患者心血管疾病和全因死亡危险的影响的观察研究，从299个相关的研究报告中选择9项研究进行荟萃分析。 入选条件：1)比较磺脲类和二甲双胍联合应用与其他药物治疗方案对比的观察性研究；2)研究结果中报告了心血管死亡与全因死亡的死亡率以及相对危险比(RR)或危害比（HR）和比值比（OR); 3)研究人群符合2型糖尿病的诊断标准。 OBJECTIVE— Observational studies assessing the association of combination therapy of metformin and sulfonylurea on all-cause and/or cardiovascular mortality in type 2 diabetes have shown conflicting results. We therefore evaluated the effects of combination therapy of sulfonylureas and metformin on the risk of all-cause mortality and cardiovascular disease (CVD) among people with type 2 diabetes. RESEARCH DESIGN AND METHODS— A MEDLINE search (January 1966–July 2007) was conducted to identify observational studies that examined the association between combination therapy of sulfonylureas and metformin on risk of CVD or all-cause mortality. From 299 relevant reports, 9 were included in the meta-analysis. In these studies, combination therapy of metformin and sulfonylurea was assessed, the risk of CVD and/or mortality was reported, and adjusted relative risk (RR) or equivalent (hazard ratio and odds ratio) and corresponding variance or equivalent was reported. RESULTS— The pooled RRs (95% CIs) of outcomes for individuals with type 2 diabetes prescribed combination therapy of sulfonylureas and metformin were 1.19 (0.88 –1.62) for all-cause mortality, 1.29 (0.73–2.27) for CVD mortality, and 1.43 (1.10 –1.85) for a composite end point of CVD hospitalizations or mortality (fatal or nonfatal events). CONCLUSIONS— The combination therapy of metformin and sulfonylurea significantly increased the RR of the composite end point of cardiovascular hospitalization or mortality (fatal and nonfatal events) irrespective of the reference group (diet therapy, metformin monotherapy, or sulfonylurea monotherapy); however, there were no significant effects of this combination therapy on either CVD mortality or all-cause mortality alone. Diabetes Care, 2008， 31:1672–1678 31

磺脲类与二甲双胍联用 显著增加心血管疾病入院和死亡的复合终点的相对危险 相对危险比 （95%CI） 事件数/总数 联合治疗 对照组 1.04(0.62,1.75) Not specified 1.86(1.33,2.61) 0.96(0.82,1.12) 264/1081 541/2138 1.38(1.13,1.69） 2.24（1.26,3.99） 133/1252 229/2286 1.86（1.03,3.35） 92/985 1.52 (0.84,2.76) 12/113 1.43(1.10,1.85) P=0.001 Bruno(1999) Oisson(2000) Johnson(2005) Koro(2005) Evans(2006) （A） Evans(2006) （B） Evans(2006) （C） 所有 0.25 1.0 4.0 Diabetes Care, 2008， 31:1672–1678

ACCORD研究：强化组低血糖发生率高 P<0.001 发生率% N Engl J Med 2008;358:2630-33.

入组ACCORD 研究的患者“肥胖” ACCORD 研究患者体重，腰围的基线资料 变量 强化组（N=5128） 常规组(N=5123) 体重（kg） 93.5±18.7 93.6±18.7 体重指数（BMI) 32.2±5.5 腰围（cm） 106.8±14.3 106.8±13.8 BMI为18.5--24.9      体重正常  BMI为25.0--29.9      超重  BMI为30.0--34.9      中等肥胖  BMI为35.0--39.9      严重肥胖  BMI大于或等于40.0    十分严重肥胖 体重正常的BMI为 18.5--24.9        N Engl J Med 2008;358:2630-33. 34

强化组增重>10 kg的患者的比例高于常规组 Weight gain >10 kg since baseline — no./total no. (%) 1399/5036 (27.8) 713/5042 (14.1) <0.001 （1399/5036） （713/5042） N Engl J Med 2008;358:2630-33. 35

强化组使用增加体重的药物 的比例远高于常规组 药物种类名称 强化治疗(N = 5128) 标准治疗(N = 5123) 单独用药 病例数（%） 患者年 二甲双胍 4856 (94.7) 14,444 4452 (86.9) 12,693 促分泌剂 4443 (86.6) 12,021 3779 (73.8) 10,059 格列美脲 4010 (78.2) 9,142 3465 (67.6) 8,955 瑞格列奈 2574 (50.2) 4,447 908 (17.7) 1,293 噻唑啉二酮类 4702 (91.7) 12,844 2986 (58.3) 6,719 罗格列酮 4677 (91.2) 12,639 2946 (57.5) 6,563 α-葡萄糖苷酶抑制剂 1191 (23.2) 941 263 (5.1) 200 肠促胰岛素 911 (17.8) 566 251 (4.9) 175 依泽那太 622 (12.1) 415 204 (4.0) 155 任意胰岛素 3965 (77.3) 11,902 2837 (55.4) 7,842 任意快速注射胰岛素 2834 (55.3） 6,806 1794 (35.0) 4,336 N Engl J Med 2008;358:2630-33.

联合降糖——降糖安全的重要部分 药物联合降糖是安全降糖的重要部分 注意合理的联合使用降糖药 不适当的强化降糖可能带来安全隐患

小 结 控制血糖药物按是否引起低血糖分为降糖药和抗糖药 心血管疾病患者降糖药选择应注重心血管安全性 需要联合用药的患者选择不同作用机制的药物 关注降糖药引起的低血糖、体重增加、水钠潴留

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