糖皮质激素 引起的继发性骨质疏松症 北京友谊医院风湿科陈乐天 糖皮质激素 引起的继发性骨质疏松症 北京友谊医院风湿科陈乐天

骨质疏松症的定义 一种以骨量减少，骨组织微结构破坏，骨骼脆性增加和易发生骨折的全身性疾病。（1994 WHO) 一种以骨强度降低至使机体罹患骨折危险性增加为特征的骨骼疾病。骨强度实际反映骨密度与骨质量的整和。（2001 NIH） 正常骨 骨质疏松

骨折危险性 骨质疏松症是一种全身性代谢性骨病： -骨矿含量降低 -骨组织微结构退化、破坏， -骨骼脆性增加 正常的骨骼是由皮质骨和支状骨构造而成的。 疏松的骨骼 骨质疏松症是一种全身性代谢性骨病： -骨矿含量降低 -骨组织微结构退化、破坏， -骨骼脆性增加 骨折危险性

『骨质疏松症』的特点 1.“无声无息”：患者往往等到骨折才知道。 3.随着年龄增加，骨质疏松症的患病率亦相继上升。 2.女性比男性多：由于停经期间，女性荷尔蒙分泌锐减，加速骨质的流失。 3.随着年龄增加，骨质疏松症的患病率亦相继上升。

骨质疏松临床表现 疼痛 驼背 身高变矮 骨折(脊柱、髋部、腕部) 低创伤性骨折 骨质疏松的临床表现主要有疼痛；驼背和身高变矮；但最严重的是并发骨折—是骨质疏松的主要危害。骨折的常见部位是脊柱、髋部和腕部。尤其是髋部骨折，会造成巨大的经济和社会负担。 5

老年骨质疏松的发病机制 1.25(OH)2D3 肌力 平衡功能 钙吸收 PTH活性 保护机制 骨形成 骨吸收 骨折发生 跌倒危险 骨量和骨密度 骨折发生

绝经后骨质疏松的发病机制 雌激素 1.25(OH)2D3 钙吸收 骨量和骨质量 骨折发生

『骨质疏松症』对病人有何影响？ 骨折 位置多是腕骨、脊椎骨或股骨上端。

『骨质疏松症』对病人有何影响？ 行动不便 有一半的病人会因股骨骨折而导致行动不便，需要别人照顾。

『骨质疏松症』对病人有何影响？ 脊椎疼痛及变形 死亡 驼背除令外形不美外，还会妨碍肺部扩张，加速肺功能衰退。 骨折患者长期卧床，不仅生活质量降低，还会并发坠积性肺炎和褥疮。

骨质疏松症严重后果 生活质量下降 家庭负担 社会负担 疼痛 致残 致死 髋部骨折： 第一年死亡15-20% 存活者50%终生残

骨质疏松症（OP）分类 原发性骨质疏松症：如绝经后、老年性骨质疏松症等 继发性骨质疏松症：如甲旁亢、GIOP（最常见） 特发性骨质疏松症：如遗传性骨质疏松症等　　

糖皮质激素-引起的骨质疏松的发病机制 糖皮质激素过多 钙吸收 骨形成 PTH水平 肌力 骨吸收 跌倒危险 骨量和骨质量 骨折发生

糖皮质激素性骨质疏松症 Glucocorticoid Induced Osteoporosis（GIOP） 引起继发性骨质疏松症的病因很多，糖皮质激素性骨质疏松症在药物导致的骨质疏松症中最为常见 糖皮质激素被广泛用于慢性非感染性炎性疾病（包括结缔组织病）、过敏性疾病及器官移植，骨质疏松为其最严重的副作用之一 即使是生理剂量的糖皮质激素也可引起骨量丢失，绝经后妇女及50岁以上的男性为高危人群

糖皮质激素对钙代谢的影响 1.降低肠粘膜对1,25(OH)2D3的敏感性， 降低肠钙的吸收 2.肾小管回吸收钙减少——尿钙排量增多 　降低肠钙的吸收 2.肾小管回吸收钙减少——尿钙排量增多 3.降低血钙水平，ＰＴＨ分泌增多， 导致破骨细胞活性增加 4. 破骨细胞活性增加，导致骨吸收增加，骨量丢失

糖皮质激素对骨代谢的影响 抑制成骨细胞（增殖↓、分化↓、凋亡↑） ——抑制骨形成 开始于用药１周，用药期间保持抑制状态 　开始于用药１周，用药期间保持抑制状态 刺激破骨细胞（PTH↑，性激素↓) ——增加骨吸收

糖皮质激素对骨代谢的影响 促进蛋白质的分解，骨基质合成障碍 骨量的丢失在用药１年内最明显，尤其在开始的６个月

糖皮质激素影响骨折的证据 骨密度 (BMD)降低 骨折率增加 The effects of glucocorticoids on bone can be demonstrated with three lines of evidence: 1) alterations in biomarkers of bone remodeling, 2) decline in bone mineral density (BMD) using noninvasive measurement techniques such as dual x-ray absorptiometry (DXA), and 3) an increase in fractures. Due to time and cost constraints, a fracture outcome is often not possible in shorter-term studies or those involving smaller numbers of subjects. Although biochemical markers of bone resorption and formation may provide useful surrogate information about the effects of glucocorticoids on bone, this outcome provides the least useful information overall. The majority of osteoporosis studies examine BMD by DXA. DXA is a fast and effective diagnostic modality with a precision error of only 1% to 2% and accuracy of 5% to 10%. It is possible, therefore, to determine important changes in bone mass at sites such as the spine and hip. Keywords: mechanism of action  

糖皮质激素治疗显著升高骨折风险，增加患者病残率 2.0% 0.3% 1.3% 0.1% 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 非脊椎 脊椎 骨折发生率 糖皮质激素治疗组 对照组 n=244,235 33% 160% 糖皮质激素治疗除了引发骨质疏松外，还导致骨折的发生率增加。在一个大规模的统计调查中，接受糖皮质激素治疗提高非脊椎骨折的发生率33%，而脊椎骨折则更为严重，提高了1.6倍。 J Bone and Miner Res,2000;15(6):993～1000

糖皮质激素用量与患者骨折发生率成正比 0.99 1.55 1.77 2.59 2.27 5.18 1 2 3 4 5 6 髋骨 骨折危险系数 1 2 3 4 5 6 髋骨 椎骨 骨折危险系数 <2.5mg/日 2.5-7.5mg/日 ≥7.5mg/日 而另一项研究的结果显示，骨折发生率与糖皮质激素用量成正比，当每日所接受的糖皮质激素用量小于2.5mg 时，髋骨和椎骨的骨折危险系数分别为0.99和1.55，但随着剂量的提高，骨折的危险性也明显增加，在2.5-7.5mg/日时，骨折危险系数分别提高至1.77和2.59，在≥7.5mg/日，则增至2.27和5.18。 J Bone and Miner Res,2000;15(6):993～1000

British Journal ofRheumatology 1996;35:309-322 结论 结缔组织病（类风湿关节炎）无论是否使用糖皮质激素都会引起骨密度下降，是骨质疏松症的高危因素。 继发性骨质疏松是长期糖皮质激素药物治疗最严重的并发症。 口服糖皮质激素≥2.5mg/天与骨丢失密切相关。 British Journal ofRheumatology 1996;35:309-322

糖皮质激素 引起的骨质疏松症的预防 应用最小有效剂量的激素，短效者优 选; 剂量最好控制在强的松≤7.5mg/天 （或相当量的其它制剂）; 改变用药的方式，如吸入、外敷和关 节腔注射等;

中国GIOP诊治指南 对于长期应用糖皮质激素治疗的病人应每6-12月检测BMD 一般措施： 尽量减少糖皮质激素用量、更换剂型或给药途径； 充足营养和足够的饮食钙摄入，适当的负重体育活动、戒烟、忌酒 基础药物治疗： 钙剂和维生素D联合使用 药物治疗：必要时应给予抗骨质疏松药物治疗 骨吸收抑制剂：双膦酸盐、HRT、降钙素

2006年 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会推荐(1) 治疗原则及方案： 一般措施： 尽量减少糖皮质激素的用量，更换剂型或给药途径，换用其他免疫抑制剂。 保证营养和足够的饮食钙摄入，适当的负重体育活动，戒烟、避免酗酒 基础药物治疗： 单独使用钙剂对于GIOP患者并不能预防骨丢失，应与维生素D制剂联合使用 药物治疗：

2006年 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会推荐(2) 药物治疗：必要时应给予抗骨质疏松药物治疗 骨吸收抑制剂： 双膦酸盐：可作为GIOP预防和治疗的一线用药 HRT： 对于服用低-中剂量糖皮质激素的绝经后妇女，HRT可阻止骨丢失，增加脊柱和髋骨的BMD 男性患者补充睾酮可显著增加脊柱BMD 降钙素类：作为长期应用糖皮质激素的低骨量患者如应用双膦酸盐有禁忌时可作为二线药物 骨形成促进剂：甲状旁腺氨基端片段、氟制剂

2001年美国风湿病学学会 《糖皮质激素所致骨质疏松预防和治疗指南》 指出 2001年美国风湿病学学会 《糖皮质激素所致骨质疏松预防和治疗指南》 指出 维生素D（800IU/天）需联合钙剂预防低-中剂量糖皮质激素诱导的骨质疏松 普通维生素D联合钙剂不能 预防中-高剂量糖皮质激素所诱导的骨质疏松 活性维生素D可有效预防低-高剂量糖皮质激素诱导的骨质疏松 2001年美国风湿病学学会《糖皮质激素所致骨质疏松预防和治疗指南》指出： 维生素D（800IU/天）需联合钙剂预防低-中剂量糖皮质激素诱导的骨质疏松 普通维生素D联合钙剂不能预防中-高剂量糖皮质激素所诱导的骨质疏松 罗盖全®有效预防低-高剂量糖皮质激素诱导的骨质疏松 ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 44, No. 7, July 2001, pp 1496-1503

维生素D及其衍生物 维生素D 1α(OH)D3（阿法D3） 1,25(OH)2D3（骨化三醇 ）

普通维生素D≠活性维生素D3 普通维生素D不具代谢活性。 它需要经过两次代谢转化才能被激活。第一次转化 发生在肝脏(25-OH)，第二次发生于肾脏(α-OH)。 VitD的活性代谢物称为D激素(1,25(OH)2D3)。 D激素参与骨组织的正常发育和维持。随着年龄的 增加和进入绝经后，D激素的量逐渐下降，糖皮质 激素治疗时也相对缺乏。 肝脏羟化 肾脏羟化 1，25 (OH)2D3 普通VitD 25 (OH)D3

VitD及衍生物的体内代谢

1a(OH)D3(阿法D3)的药代动力学 代谢 无需肾羟化激活， 口服后被吸收, 8-18小时达血药浓度一个宽广的平坦的峰值，半衰期为17.8小时 吸收 排泄 主要转化为1,25(OH)2D3，经肝肾双排泄

阿 法 迪 三 阿法骨化醇胶囊 推荐剂量 0.25g～1.0g/天 规格与包装 0.25g×20 粒/盒 0.25g×10 粒/盒 阿 法 迪 三 阿法骨化醇胶囊 推荐剂量 0.25g～1.0g/天 规格与包装 0.25g×20 粒/盒 0.25g×10 粒/盒 1.0 g×10 粒/盒 有效期：3年 生产企业 以色列梯瓦制药工业有限公司 销售企业 昆明贝克诺顿制药有限公司

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