合理的积极调脂治疗

血脂异常率 TC 200～239mg/dL 23.8% ≥240 mg/dL 9% LDL-C 130～159 mg/dl 17.0% HDL-C ＜40 mg/dl 19.2% Circulation. 2004; 110: 405-411

2004年全国九省市横断面调查 血脂异常患者中 接受治疗者：51.38% 未接受治疗者：48.62% 接受治疗者达标率：45.97% 接受治疗未达标者：44.03%

对冠状动脉粥样硬化的共识 ACS患者常有多个不稳定斑块或“易损 ”斑块，炎症广泛存在 不稳定斑块或“易损”的狭窄部分，局部治疗可以改善症状、缓解心绞痛，但是只能针对单一重度管腔狭窄 除了血管重建术，还需要全身/系统治疗（他汀）以稳定斑块

他汀类药物不仅仅是一种调整血脂异常的有效药物，而被认可是防治冠心病的一类重要药物。

ACS早期强化治疗的作用 尽快稳定斑块，减少再发事件 The lower i， the better The sooner, the better The longer, the better 尽快显著降低LDL-C和CRP

冠心病治疗策略 (ATP Ⅲ Report)

ATP II、III及ATP III补充报告之循证依据 ————————————————————————————————— ATP I ATP II ATP III ATP III修订报告 （1988） （1993） （2001） （2004） 主要 基础、临床 ATP I ATP I、II ATP III 证据 流研、专家共识 基础、临床、流研 五个大型 五个大型他汀试验 非他汀降脂 他汀试验 及其他较小试验 药物临床试验 主要临床试验 4S（94） HPS（02） WOSCOP（95） PROSPER（02） CARE(96） ALLHAT-LLT(02) AFCAP/Tex CAP ASCOT-LLA(03) LIPID(98) PROVE IT-TIMI 22(03)

他汀降脂外血管保护作用 保护内皮 抗炎作用 抗氧化 抗栓作用

哪些人必须进行他汀治疗 冠心病极高危人群： 冠心病高危人群： 存在明确的心血管疾病，加以： 冠心病 (1) 多种重要危险因素，尤其糖尿病 (2) 严重和控制不良的危险因素 (3) 代谢综合征的多种危险因素 (4) 急性冠脉综合征 冠心病高危人群： 冠心病 冠心病等危症： 非冠脉粥样硬化疾病(周围动脉病，PAD) 腹主动脉瘤 颈动脉病，包括TIA和卒中 糖尿病 2个以上危险因素 10 年危险> 20% 关键信息： 冠心病及糖尿病必须进行调脂治疗 对于某些高危者因其LDL-C浓度高或因存在多项危险因素，需要考虑进行药物降脂治疗。 近期的临床试验显示，降LDL-C药物能减少短期的主要冠脉事件和冠心病死亡。

极高危患者 耐受性 不良反应 费用 疗效 LDL<100mg/dL 权衡利弊 LDL<70mg/dL

高危患者 慢性稳定性冠心病患者 饮食控制 积极控制其它心血管危险因素： 如吸烟 他汀 LDL-C降至100mg/dl

ATP III及ATP III补充报告之LDL目标与切割点比较 ———————————————————————————— 人群危险分类 ATP III补充报告目标 ATP III目标 极高危 推荐目标 LDL<70mg/dl 无 高TG 非HDL<100mg/dl 高危（10年危险>20%） LDL》100mg/dl 推荐目标 LDL<100mg/dl LDL<100mg/dl LDL应下降30-40% 选择目标 LDL<70mg/dl   LDL<100mg/dl 考虑选择药物 高TG,低HDL 他汀+贝特或烟酸

ATP III及ATP III补充报告之LDL目标与切割点比较（续） ———————————————————————————— 人群危险分类 ATP III补充报告目标 ATP III目标 中高危（10年危险10-20%） LDL≥130 mg/dl 推荐目标 LDL<130mg/dl LDL<130mg/dl 或LDL降30-40% 选择目标 LDL<100mg/dl LDL120-129mg/dl 选药疗LDL<100mg/dl 中危（10年危险<10%） LDL≥160 mg/dl

ATP III及ATP III补充报告之LDL目标与切割点比较（续） ———————————————————————————— 人群危险分类 ATP III补充报告目标 ATP III目标 低危 （RF 0-1） LDL≥190mg/dl LDL<160mg/dl LDL<160mg/dl LDL≥160-189mg/dl 可考虑用药 可考虑用药 任何中高危患者 TLC 具生活方式相关RF （治疗性生活方式改变） ATP III 补充报告更加关注整体危险的评估和治疗

ACC/ACP《慢性稳定性心绞痛与 无症状疑似或确诊冠心病临床治疗指南》 对于确诊的冠心病患者，包括慢性稳定性心绞痛患者，即使LDL-C轻至中度升高，也应推荐应用一种他汀药物进行降脂治疗。 既往检查有冠心病证据的无症状患者，预防心梗和死亡的药物治疗建议： 确诊CAD或2型糖尿病的患者，无禁忌时，使用他汀类药物进行降脂治疗（1A类证据）。 Ann Intern Med. 2004;141:562-567.

高危患者他汀常用剂量 氟伐他汀：80 mg 阿托伐他汀：20 mg 氟伐他汀：40 mg 辛伐他汀：40 mg 普伐他汀：20 mg 如：LDL-C>140mg/dl 氟伐他汀：80 mg 阿托伐他汀：20 mg 辛伐他汀：40 mg 普伐他汀：40 mg 显著升高 轻中度升高 如: LDL-C＜140mg/dl 氟伐他汀：40 mg 普伐他汀：20 mg 阿托伐他汀：10 mg 辛伐他汀：20 mg LDL-C水平下降至100mg/dl

现有他汀类药物标准剂量 （可降LDL30-40%之剂量） ——————————————————————— 阿托伐 洛伐 普伐 辛伐 氟伐 罗苏伐 他汀 他汀 他汀 他汀 他汀 他汀 剂量(mg/日) 10 * 40* 40* 20-40 * 40-80 5-10# LDL下降% 39 31 34 35-41 25-35 39-45 注：标准剂量每增加一倍，LDL可多降6% *剂量可增加至80mg ， #剂量可增加至40mg 本表数据来自FDA资料

NCEP新报告提示： 强化治疗 –降胆固醇治疗的新趋势 极高危病人可以选择的LDL-C目标为70mg/dl 当在高危或中高危患者使用降LDL药物时，建议治疗强度至少达到将LDL-C水平降低30%-40%（标准剂量） 强化降脂：将LDL-C降低>40% 或LDL-C<70mg/dl

大剂量他汀强化降脂 大型临床试验：显著降低心血管事件 临床可实践性：安全性/患者意愿/价格 合理选择

他汀治疗的安全性 最新研究及观点

06-JUL-00 8:30PM 冠心病患者需要格外 关注药物的安全性 药物间相互作用 肌毒性 肝毒性

他汀类药物的肌毒性 他汀类药物最严重的不良反应是肌病 表现：为肌痛或肌无力，并伴有肌酸磷酸激酶升高至正常上限的10倍以上，也可有发热和全身不适的症状，并可测得增高的血清他汀类药物浓度； 发生率大约是0.1%，且与剂量相关； 危害：肌病未能及时被发现，仍旧继续用药，则可能导致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭； 他汀类药物最严重的不良反应是肌病。 什么是肌病呢？肌痛或肌无力，并伴有肌酸磷酸激酶升高至正常上限的10倍以上，也可有发热和全身不适的症状，并可测得增高的血清他汀类药物浓度。 肌病的危害？可导致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭，严重的导致死亡。 如何避免？首先提倡在门诊有肾功能不全风险患者包括老年，高血压肾病， 糖尿病肾病，慢性肾功能不全， 移植术后患者选择安全性好，药物相互作用小的他汀。另外，对于门诊患者由于多数合并其他疾病，并合并用药， 辛伐他汀, 阿托伐他汀与CYP3A4抑制剂或酶解物的药物合用，将增加患肌病的危险性慎重使用（定期监测CK)

澳大利亚药物不良反应委员会 （ADRAC）公报： 使辛伐他汀和阿托伐他汀等致肌病危险增加的因素 通过CYP3A4代谢而抑制他汀类药物代谢的物质 环孢素、钙离子拮抗剂， 大环内酯类抗生素、吡咯抗真菌类药物、蛋白酶抑制剂、葡萄柚果汁 通过其他作用方式抑制他汀类药物代谢的药物 吉非贝齐 疾病状态 糖尿病、甲状腺功能减退、肾和肝脏疾病 高龄 ≥ ７０ 岁 大剂量服用他汀类药物 ≥ ４０ ｍｇ／ｄ Australian Adverse Drug Reactions Bulletin. 2004 Feb；23（1）

ACC/AHA/NHLBI 关于他汀类药物使用及其安全性的临床建议 他汀类药物应避免使用或减少剂量： 高龄（尤其80岁以上老人） 瘦弱体型 多系统疾病（如糖尿病引起的慢性肾功能衰竭） 围手术期（即外科手术前后） 酗酒 同时使用对他汀类药物影响的药物，包括吉非贝齐、环孢菌素、伊曲康唑、酮康唑、红霉素、克拉霉素、HIV蛋白酶抑制剂、胺碘酮和维拉帕米。 美国心脏病学会/美国心脏协会/美国国家心、肺、血管研究所（ACC/AHA/NHLBI） 开始服用他汀类药物后，如出现无法解释的肌肉疼痛或无力，应当及时就医作进一步检查。

大剂量他汀的安全性数据

A to Z 的Z期研究的安全性结果 高剂量辛伐他汀组的肌病和横纹肌溶解的发生率增加 安慰剂/辛伐他汀20mg AST or ALT > 3 ULN 0.9% (n = 19) 0.4% (n = 8) 肌肉有关的不良事件 1.8% (n = 41) 1.5% (n = 34) 肌病 （CK > 10 ULN，伴有肌肉症状） 横纹肌溶解 (CK > 10000) (n = 9，均在80mg组) n = 3 0.04% (n = 1，在安慰剂组) James A de Lenas, et al.JAMA,2004;292(11):1307~16

TNT研究主要结果 研究未能观测到具有统计学意义的总死亡率差异 阿托伐他汀80mg治疗组的非心血管原因死亡人数和对照组相比增加31例 主要心血管事件 10.9% 8.7% 冠心病死亡 2.5% 2.0% 总死亡 5.6% 5.5% 研究未能观测到具有统计学意义的总死亡率差异 阿托伐他汀80mg治疗组的非心血管原因死亡人数和对照组相比增加31例 John C. LaRosa, et al. New Eng J Med.2005;Early release

TNT研究的安全性结果 高剂量阿托伐他汀（80mg）组的肝酶异常增加了6 倍， 不良事件和停药的发生率也明显增加。 肝转氨酶升高 不良事件 p<0.001 1.2% 8.1% 7.2% 0.2% 5.8% 5.3% 0% 3% 6% 9% 80mg阿托伐他汀 10mg阿托伐他汀 肝转氨酶升高 不良事件 停药 John C. LaRosa, et al. New Eng J Med.2005;Early release

ACC2005 PRIMO（Prédiction du Risque Musculaire en Observationnel）研究：一项大规模的他汀类药物安全性的临床试验

大剂量氟伐他汀导致的肌肉症状最少 以40mg普伐他汀为对照

临床上常用的经过细胞色素CYP450 3A4 同工酶进行氧化的药物 阿托伐他汀 西立伐他汀 洛伐他汀 辛伐他汀 红霉素 非洛地平 利多卡因 奎尼丁 维拉帕米 华法令（主要） 环孢素 硝苯吡啶 氯吡格雷 Emst ,M.E&Kelly,M.W(1998).Pharmacotherapy 18,463-48 Hoffman,H.S.(1992).Conn.Med 56,107;Modified from Brouwer et al.(1994)

药物相互作用的风险 对于合并高血压患者， 如同时服用钙离子拮抗剂，辛伐他汀, 阿托伐他汀慎重使用（定期监测CK) PCI术后，联合使用氯吡格雷，辛伐他汀, 阿托伐他汀应在定期监测CK下慎重使用 辛伐他汀, 阿托伐他汀应尽量避免与烟酸类和贝特类药物合用 Emst ,M.E&Kelly,M.W(1998).Pharmacotherapy 18,463-48 Hoffman,H.S.(1992).Conn.Med 56,107;Modified from Brouwer et al.(1994)

来适可的作用特点 及最新研究

来适可降低LDL同时， 显著升高HDL 药物 LDL-C HDL-C 甘油三酯 氟伐他汀 80 mg -38% +21% -31% Ballantyne C, et al. Clin Ther 2001; 23: 177–92

来适可抑制 LDL 氧化修饰 在体外可保护LDL，避免其被氧化 显著降低增加血浆中总的抗氧化活性 可能的机制： A review of the lipid-related effects of fluvastatin. Curr Med Res Opin, Feb 2005; 21(2): 231-44.

来适可显著降低小而致密 的低密度脂蛋白（LDL）亚组分 安慰剂（n=39） 氟伐他汀（n=31） 30 30 基线 基线 25 8周 25 8周 20 20 28% ApoB (mg/dL) 15 15 10 10 5 5 V I L-1 L-2 L-3 L-4 L-5 L-6 V I L-1 L-2 L-3 L-4 L-5 L-6 密度 密度 Winkler K, Abletshauser C, Hoffmann MM, Friedrich I, Gläser R, Baumstark MW, Wieland H, März W. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 5484-90. Abstract presented at the American College of cardiology Scientific Session, 2002 March 17-20, Atlanta, USA

来适可的降脂外效应 保护LDL，避免其被氧化 改善内皮功能 减少细胞黏附 抗炎和免疫调节作用 减少LDL的酯化和积聚 抑制平滑肌细胞增生和移行 抑制肾小球膜细胞增生和肾小球细胞外基质增生 改善斑块稳定性，减少心肌梗死后心脏重塑 减少血小板聚集 改善纤溶系统 抗肿瘤和抗转移作用 A review of the lipid-related effects of fluvastatin. Curr Med Res Opin, Feb 2005; 21(2): 231-44.

PAF-AH，与CAD风险(AS)密切相关 对抗动脉粥样硬化 PAF-AH，与CAD风险(AS)密切相关 有效改善PAF-AH, 对抗动脉粥样硬化 12 10 8 6 4 2 10.58* (1.16-96.24) P=0.036 n = 36 39 P<0.001 5 -5 -10 -15 -20 -25 相对CAD风险 0.4 变化百分比(%) 2.75 (0.24-31.19) 2.39 (0.22-25.81) FIG. 1. Relative CAD risk according to quartiles of PAF-AH activity adjusted for age, gender, and BMI by binary logistic regression. Values in brackets denote the 95% CI. At baseline, increasing PAF-AH activity was significantly associated with a positive history of CAD, the increase of the odds ratio estimate for CAD being 0.7% per step increase of PAF-AH activity (IU/liter) [95% confidence interval (CI), 1.002–1.012; P 0.010]. The odds ratio estimate adjusted for age, gender, and BMI for CAD of the highest quartile of PAF-AH was 10.6 (95% CI, 1.2–96.27) times higher than that in the lowest (reference) quartile (P 0.036) (Fig. 1). FIG. 3. Percent change of PAF-AH activity after 8 wk of treatment with placebo (white bar) and fluvastatin XL (black bar), respectively. Differences between treatment groups were tested for significance using the Mann-Whitney U test. Eight weeks of fluvastatin treatment decreased the activity of PAF-AH by 23% compared with virtually no change in the placebo group (P 0.001) (Fig. 3). 345 464 526 585 1109 -22.8 *** 1.Qrtl 2.Qrt 3.Qrt 4.Qrt PAF-AH [IU/L] PAF-AH (mean) [IU/L] PAF-AH,血小板活化因子乙酰水解酶 The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism，2004， 89(3):1153–1159

来适可有效抑制平滑肌细胞增生 In the serum-free condition, the arterial wall maintained an intact morphology during the 5-day organ culture; the smooth muscle cells in the media layer were well arranged and had typical spindle-shaped nuclei (Figure 1A and 1B), as reported previously in the same tissue.29 However, in the medial layer of the 10% FBS-cultured arteries for 5 days, the smooth muscle cells were disarranged and degenerative, and round nuclei of the cells were observed (Figure 1C and 1D). These morphological changes were inhibited greatly by treatment with 1 mol/L fluvastatin in the cultured medium containing 10% FBS (Figure 1E and 1F). Fluvastatin (1 mol/L) treatment for 5 days in the absence of FBS had no effect on the morphology, compared with the arteries cultured with serum-free medium alone (n6; data not shown). Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25:327-333

来适可抗氧化效应更强 他汀类抗氧化效应分析 3,5,7-cholestatriene* 0.4 0.35 0.3 0.25 0.2 0.15 0.05 3,5,7-cholestatriene* * 与未用他汀组相比，p<0.05 未用他汀组 氟伐他汀组 普伐他汀或 辛伐他汀组 *3,5,7-cholestatriene in erythrocyte membrane, a cholesterol oxidation product in human Endocrine journal, 2005,52(2),259-264

来适可有效抑制 CRP诱导TNFa产生的炎症反应， 对抗动脉粥样硬化 150 *p﹤0.01 compared with CRP group #p ﹤ 0.01 vs. the control group 100 TNFa(pg/ml) 50 Fig. 3. Inhibiting effects of Fluvastatin on TNFa release in HUVECs stimulated by C-reactive protein (CRP). Cells were preincubated with 10Amol/l of fluvastatin (Flu) for 2 h, and then cells were co-incubated with CRP (50 Ag/ml) or without CRP (control) for 24 h. The concentrations of TNFa in cultured supernatants were measured by ELISA. N=4 for each experiment.The error bars indicate the SD of the mean. *p﹤0.01 compared with CRP group; #p ﹤ 0.01 vs. the control group. CRP stimulation result in induction of TNF-a and activation of NF-nB, and this effect could be significantly inhibited by fluvastatin, suggesting that CRP may play a direct role in atherogenesis by activating endothelial cells, and statins inhibit this response, which may provide an insight into the mechanisms of anti-inflammatory or anti-atherosclerotic actions of statins. TNFa(tumor necrosis factor):肿瘤坏死因子， 参与炎症的反应过程 * # 50 control CRP Crp+Flu Clinica Chimica Acta 353 (2005) 53–60

氟伐他汀降低高血压患者血清CRP水平疗效分析 来适可有效抑制 高血压患者血清CRP水平 氟伐他汀降低高血压患者血清CRP水平疗效分析 38.5 30.8 23.1 15.4 7.7 0.0 fluvastatin antihyperlipidaemic drugs other than statins pravastatin simvastatin CRP（nmol/L） ﹡ ﹡ ﹡ ﹡ ﹡ ﹡ 0 3 6 9 12 Month Journal of Human Hypertension (2005) 19, 103–109

LIPS试验亚组 多支血管病变患者4年随访疗效 来适可有效降低心血管事件发生率 Placebo Treament Fluvastatin Treament 100 100 Single-vessel disease 90 Single-vessel disease 90 Event-Free Survival(%) Event-Free Survival(%) Multivessel disease 80 80 Fig. 1. Cumulative curves for survival free atherosclerosis-related adverse cardiac events in patients with either single- or multivessel disease randomized to receive treatment with placebo (upper graph) or fluvastatin (lower graph). Event-free survival distribution was estimated as described in the text, and p values were obtained from the log-rank test. Multivessel disease 70 70 P=0.19(log-rank test) P=0.0002(log-rank test) 60 60 0 1 2 3 4 0 1 2 3 4 years years P.A. Lemos et al. / International Journal of Cardiology 2005 (98) 479–486

LIPS研究糖尿病亚组分析 来适可降低糖尿病患者MACE风险51％ Figure 1 Patients without event(%) 100 No diabetes-placebo(n=751) No diabetes-fluvastatin(n=724) Diabetes-placebo(n=82) Diabetes- fluvastatin(n=120) 95 90 85 80 Patients without event(%) 75 70 65 60 0 1 2 3 4 5 Time ( years ) Am Heart J 2005;149:329-35

LIPS研究糖尿病亚组分析 来适可显著降低冠心病事件发生率 Figure 2 No diabetes-placebo(n=751) No diabetes-fluvastatin(n=724) Diabetes-placebo(n=82) Diabetes- fluvastatin(n=120) 100 95 90 85 80 Patients without event(%) 75 70 65 60 55 50 0 1 2 3 4 Time ( years ) Am Heart J 2005;149:329-35

LIPS研究糖尿病亚组分析结论 来适可可延缓糖尿病患者的动脉粥样硬化进程，降低发生长期不良并发症的危险。 Am Heart J 2005;149:329-35

来适可有效改善肾功能 安慰剂 氟伐他汀 P=0.009 ( log-rank ) Patients treated with placebo Patients treated with fluvastatin 20 15 10 5 P=0.009 ( log-rank ) P=0.92 ( log-rank ) 35 30 25 20 15 10 5 Propportion with event ( % ) Propportion with event ( % ) Renal impanment Normal renal function 0 1 2 3 4 0 1 2 3 4 Time ( Years ) Patients at risk Renal impainment Normal renal function 133 117 107 42 617 546 519 498 192 Patients at risk Renal impainment Normal renal function 150 137 126 122 40 631 568 537 523 217 Am J Cardiol.2005;95:445-51

高血压高危患者治疗 （HYRIM）试验 结论：来适可治疗显著延缓了LVH的进展 观察在接受药物治疗的高血压患者中给予氟伐他汀和生活方式干预的影响 主要终点： 颈动脉IMT进展 氟伐他汀对左室肥厚（LVH）进展的影响 观察：4年 主要结论： 在无心血管疾病的超重的高血压患者中，来适可®治疗明显延缓了动脉粥样硬化的进程和左室肥厚的进展

来适可的安全性

来适可®与临床常用药物联合应用 很少发生药物间相互作用 与CYP 450 3A4 相互作用的常用药物 心血管药物 (钙离子拮抗剂， 氯吡格雷，贝特类，烟酸，地高辛，华法令) 抗菌药 (克拉霉素、红霉素) 抗哮喘药物 (茶碱) 免疫抑制剂 (环孢素) 胃肠道药物 (奥美拉唑 ) 来适可®的途径 较危险的途径 辛伐他汀 阿托伐他汀 来适可® CYP 450 2C9 CYP 450 3A4 药物积聚 不良反应 Ballantyne C et al. Arch Intern Med 2003;163:553–564 Corsini A. Cardiovasc Drugs Ther 2003;17:257–277

FDA：来适可® 发生药物间相互作用的危险最低 半数以上的他汀相关性横纹肌溶解与合用药物间的相互作用有关 环孢素 烟酸 大环内 酯类抗生素 唑类抗 真菌药 药物种类 氟伐他汀® 阿托伐他汀 洛伐他汀 辛伐他汀 普伐他汀 罗苏伐他汀* 维拉帕米 * 基于标签 无药物间相互作用 药物间相互作用 Thompson PD et al. JAMA 2003;289:1681–1690

FDA：来适可® 致死性肌溶解报道率最低 1 氟发他汀® 10/91 12/91 12/93 12/96 06/97 3 14 6 31 洛伐他汀 普伐他汀 辛伐他汀 氟发他汀® 阿托伐他汀 西立伐他汀 获准日期 08/87 10/91 12/91 12/93 12/96 06/97 致死性肌溶解 1 19 3 14 6 31 处方量 (百万) 99.2 81.4 116.1 37.4 140.4 9.8 发生率2 (每100万张处方) 0.19 0.04 0.12 0.04 3.16 1 FDA 不良事件报告系统 2001年6月前的数据. 2 以处方数为计量。报告的数字并非事件的发生率。 Staffa JA, et al. N Engl J Med. 2002;346:539-540

来适可安全性的临床意义 高血压 糖尿病 肾功能不全 老年 在临床上可以放心地用于多种病理情况 氟伐他汀可与其他常用药物安全地联合用药 钙通道阻滞剂 氯比格雷 烟酸 贝特类 地高辛 环孢素 大环内酯类抗生素 咪唑类抗真菌药

中国降脂当前策略 降脂对象： 高危病人 降脂措施： 积极、有效降低LDL-C 降脂目的： 预防、减少心血管事件 他汀剂量： 宜偏大 高危策略 提高治疗率，安全达标

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