第五章 传出神经系统药理概论 Overview of Autonomic Pharmacology

第一节 概述 Classification： 1. Anatomy 2. Transmittors 第一节 概述 Classification： 1. Anatomy autonomic nervous system（自主神经，植物神经） somatic motor nervous system（运动神经） 2. Transmittors cholinergic nerve（胆碱能神经）：乙酰胆碱（acetylcholine, Ach） noradrenergic nerve（去甲肾上腺素能神经）：去甲肾上腺素 （noradrenaline, NA） 3. Enteric nervous system（ENS，肠神经系统） 细胞体位于肠壁的壁内丛。涉及多神经肽和其他递质，如5-羟色胺（5-HT）、 一氧化氮（NO）、三磷酸腺苷（ATP）、P物质（SP）和神经肽（NP）。

胆碱能神经包括: 1)副交感神经节前/节后纤维 2)交感神经节前纤维 部分交感神经节后纤维：汗腺分泌神经、 骨骼肌血管舒张神经 3)支配肾上腺髓质的交感神经节前纤维 4)运动神经 肾上腺素能神经: 几乎全部交感神经节后纤维

Transmitter and receptor of autonomatic nervous system 第二节 传出神经系统的递质和受体 Transmitter and receptor of autonomatic nervous system 传出神经系统的递质 （一）化学传递学说的发展 (电传递还是化学物质传递?) 1921 ，德国科学家 Loewi 的离体双蛙心灌流实验 1926，证明迷走神经释放Ach 1946，Von Euler 证明拟交感神经物质NA 神经冲动的传递是突触传递 依靠化学传递物——递质传递。

（二）传出神经突触的超微结构 1.突触(synapse) ： ① neuron（神经元）——neuron，junction ② nerve terminal（神经末梢）——effector（效应器） ③ 运动神经与骨骼肌的连接——神经肌肉接头 (neuromuscular junction)

（三）传出神经递质的生物合成、贮存、释放和消除 主要合成部位：神经末梢 1. Ach 1)合成： + 胆碱 AcCOA ChAT Ach 胆碱酯酶 乙酸 2)贮存：囊泡（vesicles） 3)释放：胞裂外排，量子释放 4)灭活： Acetylcholinesterase（AchE）

Fig.5-4 Schematic illustration of a generalized cholinergic junction (not to scale). A (a sodium-dependent carrier) B (a second carrier) P (peptides) SNAPs( synaptosome-associated proteins) VAMPs(vesicle-associated membrane proteins)

2. NA/NE(norepinephrin） TH 酪氨酸羟化酶 DD 多巴脱羧酶 DBH 多巴-β羟化酶 澎体与囊泡:1个澎体中约1000个囊泡

1) 合成 DBH 去甲肾上腺素 酪氨酸 多巴 多巴胺 TH DD 2）贮存 NA与ATP和嗜铬颗粒蛋白(PG)结合，贮存于囊泡 3）释放 胞裂外排 量子释放：每个囊泡释放的ACh的量为一个量子,一次神经 冲动以胞裂外排的形式可引起200300个量子释放。 静息时有少量量子释放,但不能引起动作电流 某些药物可促进NA释放（麻黄碱,间羟胺）

4）disappear of transmitters 再摄取1 （uptake 1）（75%~90%）为储存型 neuroal uptake， 囊泡中MAO代谢， NA失活得主要方式 再摄取2 （uptake 2）为代谢型，由 COMT和MAO代谢。 non-neuronal uptake（心肌、血管、肠道平滑肌 ） MAO mono-amine oxidase，单胺氧化酶 COMT catechol-o-methyltransferase，儿茶酚氧位甲基转移酶

二、传出神经系统的受体 （－）传出神经系统受体的命名 1. 胆碱受体 能与Ach结合的受体，称为acetylcholine receptor 毒蕈碱型受体（muscarinic receptor）——M受体 副交感神经节后纤维支配的效应器细膜上的受体，对以muscarine为代表的拟胆碱药较为敏感 烟碱受体（nicotinic receptor）——N受体 位于神经节和神经肌接头及肾上腺髓质的胆碱受体，对nicotine敏感

2. 肾上腺素受体 能与肾上腺素或NA结合的受体，称为adrenoceptors 。 α 受体：α1 和α2 在突触前膜的α2兴奋时，抑制递质释放(负反馈) β受体：β1和β2 在突触前膜的β2兴奋时，促进递质释放(正反馈)

（二）传出神经系统受体亚型 1. M胆碱受体亚型：M1、M2、M3、M4、 M5 pirenzepine——M receptors in brain and heart ligands——M receptors——affinity

哌仑西平 tripitramine 达非那新 — — 激动剂 氧化震颤素、McN-A-343 产生NO 拮抗药 阿托平 阿托平 阿托平 阿托品 — 哌仑西平 tripitramine 达非那新 — — 激动剂 氧化震颤素、McN-A-343

表5-3 α 肾上腺素受体亚型特点

G蛋白偶联受体 β-R 离子通道型受体 （三）传出神经系统受体功能及其分子机制 N-R M-R a-R 根据信号转导机制,传出神经的受体分为两类： G蛋白偶联受体 M-R a-R β-R 离子通道型受体 N-R

ACh与M1或M3受体结合 G蛋白(Gq/11) 激活 磷脂酶C(PLC)激活 磷脂酰肌 醇酯分解 三磷酸肌醇(IP3) 1.M receptors ACh与M1或M3受体结合 G蛋白(Gq/11) 激活 磷脂酶C(PLC)激活 磷脂酰肌 醇酯分解 三磷酸肌醇(IP3) 内质网贮存的Ca2+释放 胞浆内Ca2+浓度升高 平滑肌收缩、腺体分泌增加 M1、M3 胆碱受体的信号转导机制示意图

ACh与心脏M2受体结合 G蛋白(Gi/Go)激活 钾通道激活 抑制腺苷酸 环化酶(AC) 抑制L-型钙通道 心肌动作电位时程缩短 心肌收缩减弱、 房室结传导减慢 cAMP水平下降 心脏起搏电流减弱， 自律性下降 M2 胆碱受体的激动效应

2.N receptor 配体门控离子通道型受体，由四种亚基：2α、β、γ、δ，在α亚基有Ach的结合位点。 当ACh与α亚基结合后，离子通道开放，调节Na+、 Ca2+、K+离子流动。Na+、Ca2+ 进入细胞，肌肉收缩。

3.adrenoceptor

（2）M cholinoceptor Superfamily of G-protein-coupled receptors） Activate PLC (phospholipase C) Inhibit AC Activate K+ or inhibit Ca2+ channels （3）Adrenoceptors α1 –R activate PLC, D, A2 α2 –R inhibit AC β –R activate AC

表5-5

第三节 传出神经系统的生理功能 双重神经支配，其中以某一神经作用占势

表5-6 传出神经系统作用部位及功能 效 应 器 肾上腺素受体 效 应 胆碱受体 效 应 心脏 窦房结 1，2 自律性增高， 心率加快 表5-6 传出神经系统作用部位及功能 效 应 器 肾上腺素受体 效 应 胆碱受体 效 应 心脏   窦房结 1，2 自律性增高， 心率加快 M(M2) 自律性降低， 心率减慢 房室结 传导加快 传导减慢 传导系统 心肌 收缩增强 收缩减弱 血管平滑肌 皮肤、黏膜 1，2 收缩 舒张 腹腔内脏 1；2 收缩；舒张 冠状血管 1，2；2 骨骼肌 ；2 脑 1 肾 1，2；1，2

效 应 器 效 应 效 应 瞳孔开大肌 1 收缩(散瞳) 瞳孔括约肌 M(M3) 收缩(缩瞳) 睫状肌 2 松弛(远视) 收缩(近视) 肾上腺素受体 效 应 胆碱受体 效 应 瞳孔开大肌 1 收缩(散瞳)   瞳孔括约肌 M(M3) 收缩(缩瞳) 睫状肌 2 松弛(远视) 收缩(近视) 唾液腺 K+和水分泌  淀粉酶分泌 胃 运动和张力 1，2；1，2 减弱 增强 括约肌 2；2 收缩 松弛 分泌 M(M1) 兴奋 肠 抑制 胆囊与胆道 舒张 M

效应器 肾上腺素受体 效 应 胆碱受体 效 应 逼尿肌 2 松弛 M(M2) 收缩 括约肌 1 M 子宫   1，2 妊娠：收缩(α1) 未定 松弛(β2) 未妊：松弛(β2) 皮肤汗腺 局部分泌(手脚心) 分泌 代谢 肝糖原分解和 异生 增加 肝糖原分解 脂肪分解 3 肾上腺髓质 N1 骨骼肌 N2

第四节 传出神经系统药物的 基本作用及其分类 一、传出神经系统药物的基本作用 1．Action manners： （1）direct: agonist blocker（antagonist） （2）indirect: affect release : ephedrine; metaraminol; carbacholine affect transport and storage: reserpine affect transformation: anticholinesterase agents

二、传出神经系统药物分类 表5-7

影响递质的药物 氨甲酰胆碱 ↑Ach释放 影响递质 释放 ↑NE释放 麻黄碱、间羟胺 ↓NE释放 可乐定、碳酸锂 2. 影响递质转 运、 贮存 利血平、可卡因、去甲丙米嗪 3.影响递质 转化 胆碱酯酶抑制剂