生物学标记对R0切除胃癌患者的疗效和预后预测价值的初步研究 李桂超 章 真 马学军 盛伟琪 顾卫列 王亚农 李进 复旦大学附属肿瘤医院

课 题 背 景 胃癌是恶性肿瘤第二常见的致死原因 国内的胃癌发病人数占全世界的42% 3/4的患者诊断时已处于进展期 课 题 背 景 胃癌是恶性肿瘤第二常见的致死原因 国内的胃癌发病人数占全世界的42% 3/4的患者诊断时已处于进展期 国内约有1/5胃癌患者诊断时已处于局部不可切除 国内术后的五年生存率为： 20.3-47.7%

各个国家和地区在治疗、预后等方面存在较大差异 背 景 辅助治疗方式选择 术后复发主要方式 手术治疗方法程度 预后 治疗的反应、疗效 生物学行为：标记物 TNM分期 生活质量 各个国家和地区在治疗、预后等方面存在较大差异

研究背景 进展期胃癌治疗现状 术后失败的主要形式 以手术治疗为主 辅助治疗 胃局部区域复发，最高可达38%-93% 腹腔种植 远处转移 术后化疗（荟萃分析） 术后放化疗（INT 0116） 围手术期化疗 术前化疗±放疗 术后失败的主要形式 胃局部区域复发，最高可达38%-93% 腹腔种植 远处转移 Kimmie Ng et al, The Cancer journal, June 2007

胃癌根治术后复发转移情况对比 复发部位 Schwarz et al D’Angelica et al Takashi et al 局部 沈琳 等 局部 40% 54% 25.9% 56.3% 腹膜 29% 50.4% 61.3% 远处 51% 19.1% 20.7% EGC术后总体复发率为1.5% ～13.7%不等,而对于AGC,即使施行了胃癌根治性手术,仍有50% ～70%的病人可发生癌肿复发。无论EGC或AGC,术后复发的主要类型可分为: (1)残胃或手术野(包括淋巴结)局部性复发; (2)腹膜种植性复发; (3)血源性转移复发。 临床上,往往以一种复发类型为主,可伴有其他类型同时存在。据文献报告,在EGC术后复发的诸类型中,以血源性转移所致的肝脏、骨骼等处复发较为多见,其次为残胃或区域性淋巴结复发,而腹膜的种植性复发较少见。与AGC相比, EGC首次手术后至癌肿复发的间期明显延长,通常在3～5年或更长时间内。AGC术后复发的类型则以腹膜种植性复发为常见,依次为残胃或手术野淋巴结、血源性转移所致的肝脏等处复发。据日本大宗临床随访资料,在14000例胃癌术后复发的病例中,腹膜复发者占50.4% ,残胃或区域性淋巴结占25.9% , 肝脏等血源性转移复14.7% ,其他类型占4.4%。 Recurrent disease patterns included distant only (37%), peritoneal only (23%), peritoneal/locoregional (17%), all sites combined (14%), locoregional only (6%), and distant/locoregional (3%). 我科:426例结果 Kimmie Ng et al, The Cancer journal, June 2007

胃癌预后-5年生存率 AJCC 分期 美国 日本 中国 IA 78% 95% 93.7% IB 58% 86% 80.2% II 34% 71% 65.7% IIIA 20% 59% 44.8% IIIB 8% 35% 23.1% IV 7% 17% 10.8% Overall 28% 61.4％ 40% Cancer 2000, 88:921-32

研 究 背 景 预后相关因素的发展： 免疫组织化学法特点： 原癌基因和抑癌基因、生长因子及其受体、粘附分子和血管生成因子 检测肿瘤中分子的变化方法 聚合酶链反应（PCR） 免疫印迹 免疫组织化学方法 免疫组织化学法特点： 可以应用于相对较小的标本 简单快速

研究目的和意义 研究目的: 主要目的: 次要目的: 预后相关生物标记分析 复发模式（生存情况） 病理参数相关性分析（TNM分期等） 目的：复发模式和高危因素

材料与方法 收集我院胃癌术后患者的资料 血清肿瘤标志物 术后免疫组化结果 完整随访资料 统计分析（SPSS 13.0）

材料与方法 一般资料： 项目 描述 性别： 男 61 女 23 年龄（岁） 范围 30－78 中位年龄 56 AJCC分期(M0) ⅠB 8 Ⅱ 20 ⅢA 21 ⅢB 22 Ⅳ 13 脉管侵犯 阳性 35 阴性 49 淋巴结清扫数目 <15个 ≥15个 辅助化疗疗程 <4疗程 41 ≥4疗程 43 脉管侵犯以后的项目，均需列齐，如阳性35，阴性49，以此类推。

材料与方法 选取指标： 术前血清肿瘤标志物 术后免疫组化(ICH)表达结果 CEA、AFP、CA199、CA50、CA72-4和CA24-2 细胞周期、细胞增值相关：P27、CyclinD1、PCNA、Ki67 肿瘤侵袭性相关：Neu、C-myc、Bax、Bcl-2、P53 药物治疗相关：TOPO2、MDR、GST-π 局部 远处分开

材料与方法 指标分类、统计标准： 血清肿瘤标志物： 统计时按阴性和阳性分为两水平进行统计分析 按正常值上限分为阴性和阳性两个水平 CEA、AFP、CA199、CA50、CA72-4和CA24-2 10ug/l、10ug/l、37U/ml、25U/ml 、6.9U/ml 、20U/ml 统计时按阴性和阳性分为两水平进行统计分析 各指标的正常值高限分别为：10ug/l、10ug/l、37 U/ml、25 U/ml 、6.9U/ml ，20U/ml

材料与方法 免疫组化(ICH)指标： P53： <10% +; 10-49% ++, 50-79% +++, 80-100% ++++。 统计时分成阴性（不表达）、弱阳性（+-++）和强阳性（+++） c-erbB2 (Neu)阳性定义为肿瘤细胞呈连续的膜着色的细胞超过10%的为+++, 强着色但不连续++, 偶有膜着色细胞+,其它部位着色均为阴性。统计时分成阴性（不表达）、弱阳性（+-++）和强阳性（+++） ki67, PCNA按招染色百分比分为：<10% +，10-49% ++, 50-79% +++, 80-100% ++++。统计时按≥80%和<80%分为两水平进行 其他指标分级和统计标准同p53 (-) +-++ （0%-50%） +++(50-79%) 图示：上述内容：三水平（阴性）两水平分开，两水平不同详细记录 <80% ≥80%

结 果 随访： 截至2008年12月31日 随访5-46 （26）个月 生存： 3年OS、PFS和LCR： 64%、61%和66%

阳性表达率 ICH指标、肿瘤标志物阳性表达率结果： 生物标记 阳性率（%） Bax 68.9 EGFR 35.4 CEA 12.2 Bcl-2 23.0 P21 44.3 AFP 8.1 P27 19.7 P53 65.8 CA199 17.6 CyclinD1 45.9 PCNA 100 CA50 16.2 Topo2 93.4 C-myc 69.6 CA72-4 MDR 73.8 Neu 34.2 CA24-2 14.9 GST-π 88.5 NA Ki67 98.4 分成两个表格，分别highlight

生存相关性 单因素分析结果： P值 0.013 0.005 <0.001 0.011 0.031 项目 N分期 PCNA表达 T分期 0.013 N分期 >0.05 LN阳性 0.005 PCNA表达 临床分期 <0.001 C72-4 CEA阳性 0.011 Neu CyclinD1水平 0.031 Bcl-2 阴性因素 多因素分析显示局部复发为独立的预后因素（P<0.001）

复发、转移相关性 ICH和肿瘤标志物预后相关因素分析结果： IHC Tumor mark CyclinD1（p=0.026） 局部复发相关性 淋巴结阳性相关性 远处转移相关性 IHC CyclinD1（p=0.026） Bcl-2(p=0.002） ki67（p=0.028） NS C-myc(p=0.022） Neu（p=0.003） PCNA（p=0.005） Tumor mark CEA（p=0.026） 分为：临床、血清学、IHC 低cyclinD1 高CEA水平局部复发可能较高 高PCNA表达则远处转移可能高

讨 论 复发部位 Schwarz D’Angelica Takashi 局部 40% 54% 25.9% 56.3% 62.5% 腹膜 沈琳 本研究 局部 40% 54% 25.9% 56.3% 62.5% 腹膜 29% 50.4% 61.3% 34.4% 远处 51% 19.1% 20.7% 37.5% EGC术后总体复发率为1.5% ～13.7%不等,而对于AGC,即使施行了胃癌根治性手术,仍有50% ～70%的病人可发生癌肿复发。无论EGC或AGC,术后复发的主要类型可分为: (1)残胃或手术野(包括淋巴结)局部性复发; (2)腹膜种植性复发; (3)血源性转移复发。 临床上,往往以一种复发类型为主,可伴有其他类型同时存在。据文献报告,在EGC术后复发的诸类型中,以血源性转移所致的肝脏、骨骼等处复发较为多见,其次为残胃或区域性淋巴结复发,而腹膜的种植性复发较少见。与AGC相比, EGC首次手术后至癌肿复发的间期明显延长,通常在3～5年或更长时间内。AGC术后复发的类型则以腹膜种植性复发为常见,依次为残胃或手术野淋巴结、血源性转移所致的肝脏等处复发。据日本大宗临床随访资料,在14000例胃癌术后复发的病例中,腹膜复发者占50.4% ,残胃或区域性淋巴结占25.9% , 肝脏等血源性转移复14.7% ,其他类型占4.4%。 Recurrent disease patterns included distant only (37%), peritoneal only (23%), peritoneal/locoregional (17%), all sites combined (14%), locoregional only (6%), and distant/locoregional (3%). 我科:426例结果 Kimmie Ng et al, The Cancer journal, June 2007

结 论 cyclinD1、CEA与局部区域复发相关 bcl-2、ki67、c-myc和Neu与淋巴结转移相关 PCNA与远处转移相关 表明这些分子标记表达异常的患者更容易发生区域淋巴结的转移 PCNA与远处转移相关 表明这些分子标记高表达的患者需要积极的全身治疗，如全身化疗 PCNA高表达的患者中未发现接受化疗数与预后相关性 接受≥4周期化疗的患者生存率高于接受<4周期化疗的患者 PCNA-化疗预测因素 Li GC, 2009 ASCO, abstract 32731

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