慢性阻塞性肺疾病 浙江大学医学院附属邵逸夫医院 应可净

前 言 慢性阻塞性肺疾病（ Chronic obstructive pulmonary disease COPD）由于其患病人数多，死亡率高，社会经济负担重，已成为一个主要的公共卫生问题。位全球死亡原因的第四位。至2020年，COPD位居世界疾病经济负担的第五位。我国COPD患病率占40岁以上的8.2%。

慢性阻塞性肺疾病(COPD)的病程 活动受限 功能障碍 通气障碍 (Witek TJ. Anticholinergic bronchodilators. Respir Care Clin North Am 1999; 5 (4):521-536.)

定 义 慢性阻塞性肺疾病(COPD) ：是以持续气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，其气流受限多呈进行性发展，与气道和肺组织对香烟烟雾等有害颗粒或气体所致慢性炎症反应。 肺功能检查对气流受限有重要意义。在吸入支气管扩张剂后的 肺功能FEV1/FVC＜70 %表明有持续气流受限。 急性加重和合并症影响患者整体疾病的严重程度。

COPD与慢支、肺气肿 慢性支气管炎和肺气肿的定义： (1)慢性支气管炎： 是指除外慢性咳嗽的其它各种原因后，患者每年慢性咳嗽，咳痰三个月以上，并连续二年。 (2)肺气肿：远端的气室到末端的细支气管出现异常持久的扩张，并伴有肺泡壁和细支气管的破坏而无明显的纤维化。“破坏”是指呼吸性气室扩大且形态缺乏均匀一致，肺泡及其组成部分的正常形态被破坏和丧失。 慢性支气管炎的定义属于临床范畴，而肺气肿的定义为病理解剖术语。

病因和危险因素 营养 感染 社会经济状态 基 因 肺脏生长与发育 （抗胰蛋白酶缺乏 GOLD 2006

发病机制 炎症机制 COPD以气道，肺实质和肺血管的慢性炎症为特征。 蛋白酶和抗蛋白酶失衡机制 氧化应激机制 其他 机制 自主神经系统功能紊乱（如胆碱能神经受体分布异常）营养不良等

1. 气道炎症 COPD中的炎症细胞 参与COPD的炎症介质 中性粒细胞 巨噬细胞 T淋巴细胞 B淋巴细胞 嗜酸粒细胞 上皮细胞 趋化因子： LTB4 吸引中性粒细胞和T淋巴细胞 IL-8 吸引中性粒细胞和单核细胞 致炎因子： TNF-、IL-6 放大炎症反应 生长因子： 转化生长因子- 诱导小气道纤维化 GOLD 2006

2. 氧化应激  烟雾和其它吸入颗粒能产生氧化物  COPD患者内源性抗氧化物产生下降 COPD患者呼出气浓缩物、痰、血中氧化应激的标志物（如过氧化氢和 8- isoprostane）增加  氧化应激对肺组织的不利影响 激活炎症基因 使抗蛋白酶失活 刺激粘液高分泌 导致糖皮质激素的抗炎活性下降 GOLD 2006

3. 蛋白酶/抗蛋白酶失衡 对抗此作用的抗蛋白酶之间存在失衡  COPD患者肺组织中分解结缔组织的蛋白酶和  弹性蛋白是肺实质结缔组织的主要成分，蛋白 酶引起弹性蛋白破坏，是导致肺气肿的重要原因，并且是不可逆的 GOLD 2006

4.胆碱能神经张力增高发病机制 迷走神经 副交感神经节 粘膜下腺 气道上皮 粘液 分泌过多 刺激物 (如吸烟、细菌、病毒) 中枢神经系统 ACh 炎症细胞介质 粘膜下腺 毒蕈碱受体 刺激物 (如吸烟、细菌、病毒) 气道平滑肌收缩 粘液 分泌过多 11

Adapted from Barnes TiPS 19, 417, 1998 发病机制－总结 吸烟  O2 / H2O2 / HO ？ CD8+ 淋巴细胞 肺泡巨噬细胞 嗜中性粒细胞化学趋动因子 白介素 （IL-8） 介质（LTB4） -抗胰蛋白酶 SLP1 TIMPS 中性粒细胞  蛋白酶抑制剂 中性细胞弹性蛋白酶 组织蛋白酶 基质金属蛋白酶 蛋白酶 肺泡壁破坏 （肺气肿） 粘液分泌亢进 （慢性支气管炎） Adapted from Barnes TiPS 19, 417, 1998

病理生理 持续气流受限，阻塞性通气功能障害；肺过度充气，通气与血流比例失调，气体交换异常；通气和换气功能障害，缺氧和二氧化碳潴留 肺动脉高压肺心病（低氧高碳酸血症） 黏液高分泌纤毛功能失调 全身炎症 — 细胞因子浓度异常升高

气 流 受 限 病理生理－1 小气道疾病 肺实质损坏 气道炎症 气道纤维化，气管腔栓塞 不断增加的气道阻力 肺泡壁破坏 弹性回缩力减低 GOLD 2013

病理生理－2 肺心病 慢性咳、痰 粘液高分泌 纤毛功能失调 气流受限 气道重塑 肺弹性回缩力 肺动脉高压 气体交换异常 气体陷闭 肺过度充气 GOLD 2006

病 理 特征性的病理学改变存在于中央气道、外周气道、肺实质和肺的血管系统。炎症细胞浸润表层上皮，黏液分泌腺增大和杯状细胞增多使黏液分泌增加。 病 理 特征性的病理学改变存在于中央气道、外周气道、肺实质和肺的血管系统。炎症细胞浸润表层上皮，黏液分泌腺增大和杯状细胞增多使黏液分泌增加。 典型的肺实质破坏表现为小叶中央型肺气肿，涉及呼吸性细支气管的扩张和破坏。 肺血管的改变以血管壁的增厚为特征。

COPD患者气道平滑肌增厚 不吸烟正常人 COPD © M Saetta Saetta. 1998

COPD炎症引起肺实质破坏 肺泡壁破坏 弹性丧失 炎症细胞增多：巨噬细胞，CD8+淋巴细胞 肺毛细血管床破坏 肺泡结构受到破坏 Hogg JC. The Lancet 2004;364:709-721.

病理 COPD粘膜纤毛功能障碍

临床表现-症状 慢性咳嗽：早晨较重 咳痰：粘液性痰，感染时有脓性痰 气短或呼吸困难：标志性症状 喘息和胸闷 全身症状：体重下降， 肌肉萎缩，精神抑郁 症状好发于寒冷季节

(5)全身性症状：COPD 伴有全身性症状， 体重下降、 食欲减退、 外周肌肉萎缩和功能障碍、 精神抑郁和(或)焦虑等。 合并感染时咳血痰或咯血。 COPD诊治指南2007年修订版 中华结核和呼吸杂志2007；30(1):8

临床表现-体征 视诊 桶状胸 呼吸频率改变 触诊 语颤减弱 叩诊 过清音 听诊 呼吸音减弱、呼气 期延 长 、部分患者 可闻及干湿 罗音 视诊 桶状胸 呼吸频率改变 触诊 语颤减弱 叩诊 过清音 听诊 呼吸音减弱、呼气 期延 长 、部分患者 可闻及干湿 罗音 早期体征不明显。 疾病进展后体征明显。

COPD合并症 心血管疾病 骨质疏松 代谢综合征 2型糖尿病 焦虑和抑郁 肺癌 感染 认知功能受损

并发症 自发性气胸 呼吸衰竭 慢性肺源性心脏病

实验室和辅助检查

肺功能检查 是判断气流受限的客规指标：FEV 1 % ，FEV1/FVC FEV1/FVC是COPD的一项敏感指标 RV/TLC 残气量/肺总量 增高 VC 肺活量下降 DLCO（一氧化碳弥散功能）可下降 IC/TLC是反映肺过度膨胀的指标

COPD气流受限的分级 IV级: 极重度 III级: 重度 II级: 中度 I级: 轻度 FEV1/FVC < 70% FEV1 < 30% predicted or FEV1 < 50% predicted plus chronic respiratory failure FEV1/FVC < 70% 30% < FEV1 < 50% predicted I级: 轻度 FEV1/FVC < 70% 50% < FEV1 < 80% predicted FEV1/FVC < 70% FEV1 > 80% predicted This provides a summary of the recommended treatment at each stage of COPD.

胸部X线检查： 主要 X 线征： 肺过度充气： 肺容积增大，胸腔前后径增长，肋骨走向变平，肺野透亮度增高，横膈位置低平，心脏悬垂狭长，肺门血管纹理呈残根状，肺野外周血管纹理纤细稀少等。 COPD诊治指南2007年修订版 中华结核和呼吸杂志2007；30(1):8

肺气肿和肺大泡形成 COPD诊治指南2007年修订版 中华结核和呼吸杂志2007；30(1):8

COPD晚期并发肺动脉高压和肺原性心脏病： 右心增大的X线征： 肺动脉圆锥膨隆 肺门血管影扩大 右下肺动脉增宽等。 COPD诊治指南2007年修订版 中华结核和呼吸杂志2007；30(1):8

HRCT对辨别小叶中心型或全小叶型肺气肿及确定肺大疱的大小和数量有很高的敏感性和特异性， 可预计肺大疱切除或外科减容手术等的效果。 COPD诊治指南2007年修订版 中华结核和呼吸杂志2007；30(1):8

旁间隔气肿 COPD诊治指南2007年修订版 中华结核和呼吸杂志2007；30(1):8

全小叶肺气肿 COPD诊治指南2007年修订版 中华结核和呼吸杂志2007；30(1):8

血气分析 FEVl＜40％预计值时或呼吸衰竭或右心衰竭者应做血气分析。 4．血气检查： 血气分析 FEVl＜40％预计值时或呼吸衰竭或右心衰竭者应做血气分析。 表现为轻、中度低氧血症。随疾病进展低氧血症加重，出现高碳酸血症。 GOLD 2006 COPD诊治指南2007年修订版 中华结核和呼吸杂志2007；30(1):8

低氧血症：PaO2＜55 mm Hg时，血红蛋白及红 细胞可增高，红细胞压积＞55％诊 断为红细胞增多症。 5．其他实验室检查： 低氧血症：PaO2＜55 mm Hg时，血红蛋白及红 细胞可增高，红细胞压积＞55％诊 断为红细胞增多症。 并发感染：痰涂片可见大量中性白细胞， 痰培养：常见为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、 卡他摩拉菌、肺炎克雷伯杆菌等。 GOLD 2006 COPD诊治指南2007年修订版 中华结核和呼吸杂志2007；30(1):8

COPD的诊断 有吸烟等危险因素; 临床表现呼吸困难、慢性咳嗽或多痰; 肺功能检查，吸入支气管扩张剂之后FEV1/FVC＜0.70表明存在气流受限; 并除外类似的其它疾病,即可诊断COPD.

鉴别诊断 鉴别诊断： 支气管哮喘 支气管扩张 充血性心力衰竭 肺结核等

COPD的鉴别诊断 COPD 中年发病:症状缓慢进展；长期吸烟史；活动后气促；大部分为不可逆性气流受限 支气管哮喘: 早年发病（通常在儿童期）；每日症状变化快；夜间和清晨症状明显；也可有过敏史、鼻炎和/或湿疹；哮喘 家族史；气流受限大部分可逆

COPD的鉴别诊断 充血性心力衰竭: 胸部X线片示心脏扩大、肺水肿；肺功能测定示限制性通气障碍（而非气流受限） 支气管扩张: 大量脓痰；常伴有细菌感染；粗湿啰音、杵状指；胸片或CT示支气管扩张、管壁增厚

COPD的鉴别诊断 结核病 :所有年龄均可发病；胸片示肺浸润性病灶或结节状阴影；微生物检查可确诊；流行地区高发 闭塞性细支气管炎 :发病年龄较轻，且不吸烟；可能有类风湿关节炎病史或烟雾接触史，CT在呼气相显示低密度影

慢性气流受限的疾病诊断 *www.ginasthma.org & www.goldcopd.org

哮喘-COPD重叠综合征 ACOS以持续性气流受限为特征，通常既有哮喘又有COPD的症状特点。当患者所具有的哮喘和COPD的症状特点数量相似时，就应考虑ACOS的诊断。此外，如果其吸入支气管扩张剂后1秒用力呼气容积(FEV1)/用力肺活量(FVC)，同时伴有可逆性或显著可逆性气流受限，即符合ACOS诊断。

如何定义ACOS患者 ACOS 被定义为同时存在常与哮喘相关的和常与COPD相关的临床特征的持续气流受限。因而ACOS被定义为同时具备哮喘和COPD特征的疾病 。 [GINA & GOLD] 哮喘 COPD ACOS

COPD的评估 评估症状 通过肺功能评估气流受限程度 评估急性加重的风险 评估合并症

C D A B 联合评估 4 ≥2 风险：GOLD气流受限的分级 风险：急性加重历史 3 2 ≤1 1 mMRC，0-1 mMRC≥2 CAT<10 mMRC≥2 CAT≥10 症状（mMRC评分或CAT评分）

MRC呼吸困难指数（mMRC） 0级 仅在费力运动时出现呼吸困难 1级 平地快步行走或步行爬小坡时出现气短 0级 仅在费力运动时出现呼吸困难 1级 平地快步行走或步行爬小坡时出现气短 2级 由于气短，平地行走时比同龄人慢或者需要停 下来休息 3级 在平地行走100米左右或数分钟后需要停下来喘 气 4级 因严重呼吸困难以至于不能离开家，或在穿衣服、 脱衣服时出现呼吸困难

COPD患者气流受限分级 吸入支气管扩张剂后 肺功能FEV1/FVC＜0.70 GOLD 1：轻度 FEV1%pred≥80%     吸入支气管扩张剂后    肺功能FEV1/FVC＜0.70 GOLD 1：轻度 FEV1%pred≥80% GOLD 2：中度 50%≤FEV1%pred＜80% GOLD 3：重度 FEV1%pred <50% GOLD 4：非常重度FEV1%pred＜30%

COPD加重的含义 患者的呼吸困难、咳嗽和/或咳痰在基线 水平上加重，需要调整原治疗方案。

COPD的评估 ①A组患者：低风险，症状少。肺功能分级为GOLD 1或 GOLD 2，每年有0～1次急性加重，mMRC分级0～1或者CAT分值＜10。 ②B组患者：低风险，症状较重 。肺功能分级为GOLD 1或GOLD 2，每年有0～1次急性加重，mMRC分级≥2或者CAT分值≥10。 

COPD的评估 ③C组患者：高风险，症状少。肺功能分级为GOLD 3或GOLD 4，每年有≥2次急性加重，mMRC分级 0～1或者CAT分值＜10。  ④D组患者：高风险，症状较重。肺功能分级为GOLD 3或GOLD 4，每年有≥2次急性加重，mMRC分级≥2或者CAT分值≥10。

COPD治疗的目标 迅速缓解症状 减轻症状 增加运动耐量 提高健康状态 降低未来风险 预防疾病进展 预防和治疗急性加重 减少病死率

COPD的治疗 稳定期治疗 急性加重期治疗

COPD稳定期的治疗 1.戒烟 戒烟被认为是最有效、最经济的治疗方法。

COPD稳定期的治疗 2. 支气管扩张剂 支气管扩张剂松弛平滑肌及改善呼吸过程中的肺排空，减少残气量，减缓运动过程中动态过度充气的发生，减轻呼吸困难。短效B2-受体激动剂（沙丁胺醇）长效B2-受体激动剂（福莫特罗， 沙美特罗，茚达特罗）

COPD稳定期的治疗 抗胆碱能药物－－ tiotropium(噻托溴胺) 可长时间阻断Ｍ3亚型受体，改善气流受限，减轻气体陷闭，抑制胆碱能性气道收缩。

COPD稳定期的治疗 茶碱类 舒张支气管 强心利尿增强膈肌功能 磷酸二酯酶 -4抑制剂 罗氟司特

COPD稳定期的治疗 3.糖皮质激素 对高风险患者(C组和D组)吸入糖皮质激素加长效β受体激动剂ICS+LABA 治疗可明显改善患者 生活质量减少患者的急性加重。

COPD稳定期的治疗 4.长期氧疗 主要适应症：(1)休息状态下存在低氧血症，PaO2<55mmHg,(2) PaO2 55-60mmHg,有肺动脉高压 心力衰竭所致水肿或红细胞增多症 。 氧疗目标：在休息、睡眠和活动过程中维持SpO2>90%。 吸氧时间10-15小时/天,氧流量1-2L/min

长期家庭氧疗的作用 纠正低氧血症 有利于提高患者生存率、改善生活质量和神经精神状态 减轻红细胞增多症，预防夜间低氧血症，改善睡眠质量 预防肺心病和右心衰竭的发生

COPD稳定期的治疗 5.营养治疗 着重于早期预防和早期治疗体重下降，防止能量失衡 6.肺康复 7.情感支持：需要患者及医护双方积极的态度

COPD急性加重期 COPD加重的含义 患者的呼吸困难、咳嗽和/或咳痰在基线水平上加重，需要调整原治疗方案。

COPD 急性加重对病人意味着? 肺功能下降1,2 症状的增加 (如：呼吸困难)6 极大的焦虑3 生活质量的恶化4,5 社会负担 Exacerbations of COPD are a major cause of morbidity, mortality and hospital admission.1,2 Some patients are particularly susceptible to developing frequent exacerbations, an important determinant in health-related quality of life.1–3 The downward spiral of more frequent exacerbations can lead to decline in lung function; greater anxiety; worsening quality of life; social withdrawal; more exacerbations and increased risk of hospitalisation.1-9 As frequent exacerbations are associated with a faster long-term decline in lung function, it has also been suggested that prevention of exacerbations might slow disease progression.9 In addition, a reduction in the frequency or severity of exacerbations offers an obvious means of reducing demand on the healthcare system. Patients who are prone to exacerbations have been found to have higher airway cytokine levels suggesting increased airway inflammation that could increase susceptibility to exacerbation.5 These patients are also prone to larger falls in FEV1 at exacerbations, prolonged and more frequent hospital admissions, more chronic respiratory symptoms and more severe exacerbations.4 Exacerbations that require hospital admission are associated with a high risk of mortality 10. References: 1. Rodriguez-Roisin R. Towards a consensus definition for COPD exacerbations. Chest 2000; 117: 398S–401S. 2. Wedzicha JA. Mechanisms of exacerbations. Novart Found Symp 2001; 234: 84–103. 3. Seemungal TAR, Donaldson GC, Paul EA et al. Effect of exacerbation on quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 1418–22. 4. Garcia-Aymerich J, Monso E, Marrades RM et al. Risk factors for hospitalisation for a chronic obstructive pulmonary disease excerbation - EFRAM study. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 1002–07. 5. Donaldson GC, Seemungal TA, Bhowmik A, Wedzicha JA. Relationship between exacerbation frequency and lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2002; 57(10): 847–52. 6. Gore JM, Brophy CJ, Greenstone MA. How well do we care for patients with end stage chronic obstructive pulmonary disease (COPD)? A comparison of palliative care and quality of life in COPD and lung cancer. Thorax 2000; 55: 1000–6. 7. Pauwels RA, Buist AS, Calverley PM et al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Workshop summary. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 1256–76. 8. Seemungal TA, Donaldson GC, Bhowmik A et al. Time course and recovery of exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 1608–13. 9. Garcia-Aymerich J, Farrero E, Felez MA et al. Risk factors of readmission to hospital for a COPD exacerbation: a prospective study. Thorax 2003; 58(2): 100–5. 10. Anto JM et al. Epidemiology of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Resp J 2001;17:982-994 病情日益恶化6,7 死亡率的增加 8 住院的增加1,2 1. Garcia-Aymerich J et al. 2001　　　2. Donaldson D et al. 2002　　3. Gore JM et al. 2000 4. Seemungal T et al. 1998　　　 5. Pauwels Pet al. 2001　　 6. Seemungal T et al. 2000 7. Garcia-Aymerich J et al. 2003　　　8. Anto JM et al. 2001

严重度分级 可参考以下标准： Ⅰ级（轻/中度），可在家治疗 П级（中/重度），需住院治疗 Ⅲ级（重度），为急性呼吸衰竭

COPD急性加重的治疗 支气管扩张剂 糖皮质激素 抗生素 氧疗 辅助通气 其它治疗

慢性阻塞性肺疾病 持续气流受限为特征 气流受限多呈进行性发展， 气道和肺对有害颗粒或气体的慢性炎症反应。 吸入支气管扩张剂后肺功能FEV1/FVC＜70 % 急性加重和合并症影响患者整体疾病的严重程 度。

参考文献 Guidelines:Global Strategy for Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. http://www.goldcopd.com

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