第七章 卤代烃 (Halohydrocarbon) Monohalohydrocarbon: R－X 2018/11/29

本 章 重 点 亲核取代反应机理（SN1，SN2） 消去反应机理（E1，E2） 本 章 重 点 亲核取代反应机理（SN1，SN2） 消去反应机理（E1，E2） SN1（Substitution Nucleophliic 1) SN2（Substitution Nucleophliic 2) E1 (Elimination 1) E2 (Elimination 2) 2018/11/29

第一节 卤代烃的分类和命名 一、分类 2018/11/29

卤代烯烃和卤代芳烃的分类 2018/11/29

二、命名 1. 卤原子作取代基，编号从离卤原子最近的一端开始，取代基按“次序规则”较优基团在后列出。对卤原子，较优基团编号较大。 2.卤代烃一般不作为一类母体化合物，个别普通名例外。 2018/11/29

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第二节 卤代烃 一、物理性质 R－F R－Cl R－Br R－I 1.82 1.94 1.79 1.64 1. 偶极矩 第二节 卤代烃 一、物理性质 1. 偶极矩 2.沸点：分子极性较大，沸点比相应烷烃高 3.溶解度：不溶于水 4.密度：除一氯代烃和一氟代烃比水轻外，密度均大于1 R－F R－Cl R－Br R－I 1.82 1.94 1.79 1.64 2018/11/29

二、化学性质 C－X键容易异裂 反应类型：亲核取代、消除、与金属作用、还原 键长(nm) 0.139 0.176 0.194 0.214 键能(kJ/mol) 456 351 293 243 C－X键容易异裂 反应类型：亲核取代、消除、与金属作用、还原 2018/11/29

1.亲核取代反应 亲核试剂是能提供电子的试剂，带有负电荷和孤对电子，用Nu：－来表示。如OH－、NH3等。 2018/11/29

反应类型 取代产物 亲核试剂 反应底物 离去基团 亲核取代反应的通式： 带着 一对电子 进攻 带着 一对电子 离开 （a）底物为中性，亲核试剂带着一对孤对电子： 2018/11/29

（c） 底物带有正电荷，亲核试剂带有孤对电子： （b） 亲核试剂带有负电荷： （c） 底物带有正电荷，亲核试剂带有孤对电子： （d） 底物带有正电荷，亲核试剂带有负电荷： 2018/11/29

鉴别卤代烃 合成：增一个碳原子 合成：增多个碳原子 制备醇 制备醚 鉴别卤代烃 合成：增一个碳原子 合成：增多个碳原子 2018/11/29

鏻 2018/11/29

鉴别反应 卤代烃 试剂 室温 加热 2018/11/29

烯丙式卤>三级卤代烷>二级卤代烷>一级卤代烷>乙烯式卤 卤代烃（烃基结构不同）的活性 烯丙式卤>三级卤代烷>二级卤代烷>一级卤代烷>乙烯式卤 2018/11/29

卤代烃（卤原子不同）的活性 RI RBr RCl RF ѐ键能 ѐ极化度 亲核取代活性 2018/11/29

消除反应类型 消除反应： 是从一个化合物分子中消除两个原子或原子团的反应。 β－消除: 在相邻的两个碳原子上的原子或基团 被消除，形成双键或叁键。 从同碳原子上消除两个原子或基团， 形成卡宾： α－消除: 1,1－消除 2018/11/29

饱和碳原子进行亲核取代反应时，常伴随消除反应 的发生： 1，3－消除： 饱和碳原子进行亲核取代反应时，常伴随消除反应 的发生： 2018/11/29

Saytzeff Rule: 消除反应的 主要产物是双键上烃基取代最多的烯烃。 2018/11/29

优先形成共轭烯烃 2018/11/29

3. 与金属反应 R不能是3。烷基 1）. 与碱金属反应 Wurtz合成法 2018/11/29

Corey-House合成法 2018/11/29

例1 2018/11/29

例2 2018/11/29

2).Grignard试剂的生成 2018/11/29

乙烯卤和芳卤不活泼，要制得Grignard试剂，须改变溶剂，提高温度。 2018/11/29

烯丙式卤和苄卤较活泼，要低温反应 2018/11/29

Grignard试剂与活泼氢的反应 2018/11/29

Grignard试剂与还原电位低于金属镁的卤化物作用，用于制备其它金属有机化合物 金属有机化合物活泼行次序 RLi、RNa>RMgX>RZnX>R2Cd 2018/11/29

(2)化学还原：LiAlH4、NaBH4、 Zn/HCl 4. 还原 (1)催化氢化：H2，Ni、Pd、Pt… (2)化学还原：LiAlH4、NaBH4、 Zn/HCl 2018/11/29

LiAlH4和NaBH4之比较 LiAlH4 NaBH4 活性 高 中等 选择性 低 高 还原基团 COOH 、 CHO、 CHO 活性 高 中等 选择性 低 高 还原基团 COOH 、 CHO、 CHO COOR、 RCOR’ RCOR’ －NO2、－CN 试剂形状 遇水剧烈分解 溶于水 2018/11/29

第三节 亲核取代反应历程 一. 反应机理 (Reaction Mechanism) 1）. SN1机理 2）. SN2机理 第三节 亲核取代反应历程 一. 反应机理 (Reaction Mechanism) 1）. SN1机理 2）. SN2机理 3）. 离子对机理 二. 立体化学 1）. SN2反应 2）. SN1反应 2018/11/29

三. 影响反应活性的因素 1）. 底物的烃基结构 2）. 离去基团 (L) 3）. 亲核试剂 (Nu:) 4）. 溶剂 四. 邻基参与反应 五. 亲核取代反应实例 2018/11/29

一. 反应机理 1）. 单分子亲核取代 （Substitution Nucleophilic Unimolecular) ( SN 1)反应机理 第一步 正碳离子的生成： 第一步是决定 反应速率的一步。 第二步 亲核试剂进攻正碳离子： 2018/11/29

例 2018/11/29

反应进程－能量图 2018/11/29

2）. 双分子亲核取代 （Substitution Nucleophilic Bimolecular) ( SN 2)反应机理 例： 二苯基氯甲烷在丙酮的水解反应： 按SN 1 机理进行： 叔卤代烷及其衍生物和 被共轭体系稳定 的仲卤代烃及其衍生物 2）. 双分子亲核取代 （Substitution Nucleophilic Bimolecular) ( SN 2)反应机理 二级反应 2018/11/29

反应机理： T 2018/11/29

L Nu L Nu L Nu L Nu L Nu L Nu L Nu L Nu S N 2 反应机理： L Nu L Nu 2018/11/29

例 2018/11/29

3）. 离子对机理 在过渡态中，亲核试剂的孤对电子所占有的轨道与中心碳原子的 p轨道交盖的程度与离去基团与中心碳原子的 p轨道的交盖程度相同 按 SN 2 机理进行的底物特征： 不被共轭体系稳定的仲卤代烷 及其衍生物 3）. 离子对机理 介于SN1 与 SN2 之间的机理，建立 在SN1机理基础之上。 2018/11/29

（a） 解离的正负离子形成紧密的离子对，整个离子对 被溶剂化。 三个阶段： （a） 解离的正负离子形成紧密的离子对，整个离子对 被溶剂化。 （b） 溶剂介入离子对后，正负离子被溶剂隔开。 （c） 离解的离子为自由离子。 亲核试剂可以进攻四种状态的底物，从而得到不同 的产物。 2018/11/29

3. 反应的立体化学 反应的立体化学与反应机理相关 SN2机理： 由于试剂从离去基团的背后进攻中心碳原子，所以 产物发生构型转化－Walden转化。 Nu + L- L Nu: 2018/11/29

构型 翻转 (R) - (-) - 2 - 辛烷 [α]25D= -34.25° 对映体的纯度=100% (S) - (-) - 2 - 辛醇 [α]25D= -9.90° 对映体的纯度=100% α= +33.0° α= +31.1° α= -19.9° α= +23.5° 2018/11/29

SN1机理 试剂从正碳离子的两面进攻中心碳原子，形成一对 外消旋产物。 正碳离子越稳定，消旋化程度越大 外消旋化 (Racemization) 2018/11/29

SN1反应往往伴随少量构型转化产物： 思考： 2018/11/29

三. 影响反应活性的因素 底物的结构 亲核试剂的浓度与反应活性 离去基团的性质 溶剂效应 （1）底物结构的影响 SN 2反应： 卤代烷的反应活性顺序是： 甲基 > 伯 > 仲 > 叔 原因：烷基的空间效应 2018/11/29

新戊基卤代烷几乎不发生SN 2反应： 当底物中心碳原子连有较大基团时， Nu:难于从背后接近底物。 2018/11/29

SN1反应： A. 电子效应 R Et i-pr CH2=CH-CH2 PhCH2 Ph2CH Ph3C 相对速率 (k1) 0.26 0.69 0.86 100 ~10 5 ~10 10 当取代基具有＋I、 超共轭效应、＋C效应， SN 1反应速率增大, 反应 活性增大。 2018/11/29

B. 空间效应 C2H5OCH2Cl C-C-C-C-Cl C2H5O-CH2CH2Cl 109 1.0 0.2 SN 1反应 速率 109 1.0 0.2 当杂原子与中心碳原子相连时，所形成的 正碳离子，因共轭效应而被稳定。 B. 空间效应 溶剂解相对速度 键角增大， 取代基空间 效应越大， 基团的空间 拥挤程度减 小。 RBr 在水中50° MeBr 1.00 EtBr 1.00 i-pBr 11.6 t-BuBr 1.2×106 四面体 平面三角型 2018/11/29

烯丙基和桥头碳 烯丙式卤代烃既有利于SN1，也有利于SN2： 当按SN1历程时，产生烯丙基碳正离子，由于p－共轭效应，使正电荷得到分散，碳正离子趋于稳定。 2018/11/29

当以SN2历程进行时，由于键的存在，可以和过渡态电子云交盖，使过渡态能量降低，从而有利于SN2。 2018/11/29

桥头碳上既不发生SN1，也不发生SN2。 2018/11/29

当以SN1历程进行时，则要形成平面型碳正离子，而桥环系统限制了平面结构的形成，所以取代反应难以进行。 2018/11/29

（2）亲核试剂的强度 Nu-: CH3O-, HO-, I- Nu Nu: H2O: 规律： 1〕带有负电荷的试剂的亲核性强于它的共轭酸： －OH > H2O, CH3O- > CH3OH 2）带负电荷的试剂，负电荷越集中，亲核性越强； 中性的试剂，进攻的原子电子云密度越集中， 亲核性越强。 A. 当进攻原子为同一原子时，亲核性强度与碱性一致： 碱性是试剂与质子结合的能力；亲核性是试剂与带有部分正电荷的碳原子结合的能力。 RO- > HO- >> RCO2- > ROH > H2O CH3O- > PhO- > CH3CO2- > NO2- 2018/11/29

当试剂中进攻的原子不同时，试剂的亲核性强度 顺序与碱性有时不同： 碱性： C2H5O- > I- 亲核性： I- > C2H5O- B. 同周期的元素，电负性越大，试剂的亲核性越弱， 负电荷越分散，亲核性越弱： H2N- > OH- > F- C. 试剂中的进攻原子为同族原子时，原子的可极化度 越大，试剂的亲核性越强： 2018/11/29

F- < Cl- < Br- < I- R - O - < R - S - < R - Se - D. 当亲核试剂中取代基的空间效应较大时， 对于试剂的亲核性， 取代基的空间效应大于其电子效应 亲核性依次减小 亲核性依次减弱，碱性依次增强。 2018/11/29

（3）离去基团 (Leaving groups) 强酸的共轭碱是 弱碱 共轭酸 1 共轭碱 2 共轭碱 1 共轭酸 2 重要的离去基团是 pKa < 5的酸的共轭碱，如： I- 是强酸 HI的共轭碱。 2018/11/29

b) 成键原子的可极化度越大，离去基团越易离去。 TsOH MsO- CF3SO3- 是最好的离去基团。 b) 成键原子的可极化度越大，离去基团越易离去。 F Cl Br I 的溶剂解的相对速率为： 可极 化度 依次 增大 2018/11/29

Question 为什么说I－既是好的亲核试剂，又是好的离去基团？ 2018/11/29

（4）溶剂效应 介电常数 ε越大， 溶剂的极性越大。 非极性溶剂：CCl4,, CS2, 质子型：EtOH, H2O, CH3COOH 介电常数是衡量溶剂 隔离正负离子的能力， 即：溶剂稳定离子的 能力。 介电常数 ε越大， 溶剂的极性越大。 非极性溶剂：CCl4,, CS2, （μ＝ 0） 质子型：EtOH, H2O, CH3COOH 极性溶剂 非质子型：THF, Et2O, DMF, DMSO, HMPT （μ≠ 0） 质子型溶剂 通过氢键缔合 非质子型溶剂 通过偶极与偶极相互作用 极性 溶剂可以稳定正离子，也可稳定负离子。 2018/11/29

强度顺序为：SH- > CN- > I- > OH- > SN 1反应： SN 2反应： 在质子型溶剂中：试剂的亲核性 强度顺序为：SH- > CN- > I- > OH- > N3- > Br- > CH3CO2- > Cl - > F- > H2O 2018/11/29

SN 2反应常在极性非质子型溶剂中进行。 常见的极性非质子型溶剂有： (Dimethylsulfoxide) N, N-二甲基甲酰胺 DMF (Dimethylformamide) 二甲亚砜 DMSO (Dimethylsulfoxide) 六甲基磷酰胺 HMPT (Hexamethyl phosphorictriamide) 2018/11/29

在极性非质子型溶剂中，X - 的反应活性顺序为： F - > Cl - > Br - > I - 这与在质子型溶剂中的顺序相反。 质子型溶剂与非质子型溶剂对SN 2反应的影响： 溶剂 k2 DMF 3 × 103 CH3OH 3 × 10-2 问题：下列反应在哪种溶剂中易于进行，是DMF还是 CH3OH? 为什么？ 2018/11/29

四、邻基参与反应 位于邻近反应中心（通常为位）的具有亲核性的基团参与分子的亲核反应，叫邻基参与反应。 邻基参与的作用：1）加速化学反应；2）往往有环状中间产物生成 能参与的邻基：－CO2－、－O－、－OH、 －OR、NR2、－X、etc. 2018/11/29

分子内亲核取代(SN2) 2018/11/29

(S)-2-溴丙酸与浓NaOH溶液反应，得到构型转化产物(SN2). 2018/11/29

（R）-2-溴丙酸与稀NaOH溶液、Ag2O反应生成光学活性的（R）-2-羟基丙酸钠，在反应过程中手性碳原子构型保持（两次SN2）。 2018/11/29

Wenstein和Lucas发现：赤型-3-溴-2-丁醇与浓HBr反应，转变为内消旋2,3-二溴丁烷；而苏型-3-溴-2-丁醇与浓HBr反应，转变为外消旋2,3-二溴丁烷。 2018/11/29

机制： 2018/11/29

五、亲核取代反应实例 ——合成上的应用 2018/11/29

通过SN1和SN2反应 实现官能团的相互转化 2018/11/29

1、卤代烃与醇的转化反应 2018/11/29

1、卤代烃与醇的转化反应 2018/11/29

1、卤代烃与醇的转化反应 醇转化为卤代烃常在酸性条件下进行，因为羟基不是一个好的离去基团。 邻基参与效应 2018/11/29

含碳亲核试剂的制备及应用 The difference between carbon nucleophile and heteroatom nucleophile 1. Carbon nucleophiles enter into relatively few SN2 reactions with sp3-hybridized carbon. This is, in part, because they are much stronger bases and bring about competing elimination reactions. 2018/11/29

含碳亲核试剂的制备及应用 They are sufficiently basic to abstract not only relatively acidic protons, such as those attached to heteroatoms, but also the much less acidic protons attached to carbon. So，the more characteristic reactions of carbon nucleophiles are nucleophilic addition to sp2-hybridized carbon. 2018/11/29

含碳亲核试剂的制备及应用 2. Most of the carbon nucleophiles are highly reactive substances that are stable only in the absence of air and water. Therefore, their use depends on the availability of more sophisticated laboratory techniques than are required for the manipulation of heteroatoms nucleophiles. 2018/11/29

含碳亲核试剂的制备及应用 -CN 作亲核试剂——腈和羧酸的制备 一级卤代烷与氰化钠反应得腈后水解是制备增长一个碳的羧酸的好方法 三级卤代烷易发生消去反应，二级卤代烷的产率不高 腈的控制水解是制备酰胺的一个方法 2018/11/29

药物合成中的应用实例 1、普鲁卡因 （Procaine） 研究背景： 普鲁卡因是优良的局麻药。临床最早（1884年）使用的局麻药是从南美洲古柯树叶中提取出的可卡因（Cocaine）。因为毒性大，易成瘾，水溶液不稳定，来源有限等缺陷，所以人们开始了其代用品研究 2018/11/29

药物合成中的应用实例 在构效关系研究基础上，发现苯甲酸酯类化合物阿索方和新阿索方均有较强的局麻作用 2018/11/29

药物合成中的应用实例 阿索方或新阿索方的水溶度太小，不能供注射应用，而制成盐酸盐的酸性又太强，也不能应用。为了克服此缺点，合成了一系列的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯，终于在1904年合成了优良的局麻药普鲁卡因。 2018/11/29

药物合成中的应用实例 请思考： 如何从对氨基苯甲酸合成普鲁卡因？ 2018/11/29

药物合成中的应用实例 2、盐酸三氟哌丁苯——抗精神病药 Trifluperidol Hydrochloride 2018/11/29

药物合成中的几个应用实例 3、镇静催眠药—苯巴比妥 Phenobarbital 2018/11/29

药物合成中的应用实例 4、丙戊酸钠——抗惊厥作用 （ Sodium Valproate） 典型的丙二酸酯合成法 2018/11/29

含碳亲核试剂的制备及应用 The difference between carbon nucleophile and heteroatom nucleophile 1. 由于碳亲核试剂的强碱性，使得它们容易进攻连碳的氢而引起消去反应，因此它们更多地用于对sp2-杂化碳的加成，而较少用于对sp3-杂化碳的取代。 2. 涉及的碳亲核试剂很活泼，对反应条件提出了更高的要求。 2018/11/29

含碳亲核试剂的制备及应用 -CN 作亲核试剂——腈和羧酸的制备 一级卤代烷与氰化钠反应得腈后水解是制备增长一个碳的羧酸的好方法 三级卤代烷易发生消去反应，二级卤代烷的产率不高 腈的控制水解是制备酰胺的一个方法 2018/11/29

含碳亲核试剂的制备及应用 碳亲核试剂： 1、sp-杂化碳试剂：- CN， RC=C - 通过酸碱反应获得 炔基负离子与卤代烃或磺酸酯反应是合成炔烃的好方法 2018/11/29

含碳亲核试剂的制备及应用 2、 sp2 和sp3杂化碳亲核试剂 —— 活泼亚甲基化合物 （醛、酮、酯） 它们的反应主要是加成 碱性条件下形成的烯醇负离子进攻卤代烃的碳得到烃基化产物也是十分重要的碳-碳键构筑方法 2018/11/29

含碳亲核试剂的制备及应用 3、sp2 和sp3杂化碳亲核试剂 ——有机金属化合物 （Organometallic Compounds） 特点：对反应条件要求高，因为活性高 2018/11/29

Organometallic Compounds Formation of Organolithium and Organomagnesium Compounds Organometallic compounds are formed by treatment of an alkyl halide or aryl halide with a zero-valent metal, usually lithium or magnesium. 2018/11/29

Organometallic Compounds 2018/11/29

Organometallic Compounds The metal atoms in both organolithium and organomagnesium compounds coordinate particularly well with the oxygen atoms of ethers. Therefore, ether such as THF or ethyl ether are commonly used as solvents for both the formation of organometallic reagents and their subsequent reactions. 2018/11/29

Organometallic Compounds Organomagnesium compounds are commonly called Grignard Reagents in recognition of the French chemist Francois Victor Grignard, who was honored in 1912 with the Nobel prize for his discovery of this class of compounds. 2018/11/29

Organometallic Compounds Note: The overall process of formation of Grignard reagent results in insertion of magnesium between the carbon atom and the bromine atom to which the carbon was originally attached. Thus, the reaction in this way is often called as insertion reaction. 2018/11/29

Organometallic Compounds Reactions of Organolithium and Organomagnesium Compounds They are generally poor nucleophiles with respect to alkyl halides and alkyl sulfonate esters, sp3-hybridized electrophile carbon species. In addition, they are very strong bases and promote elimination reaction. 2018/11/29

Organometallic Compounds 1. With Epoxides ---- SN2 reaction It is a good path way to obtain the increasing two carbon atoms alcohol The C-O bonds of an epoxide are weaker than those of other ethers (why?). And they are weakened by the complexation betwwen the metal acting as a Lewis acid and the oxygen acting as a Lewis base. 2018/11/29

Organometallic Compounds 2018/11/29

Organometallic Compounds 2. With compounds containing active-proton group(OH, NH, COOH) ( 制备中需彻底除去水分，不能有醇、胺、羧酸等存在 ） Reduction of Alkyl Halides Isotopic Labeling 2018/11/29

Organometallic Compounds 3. Grignard Reagents reacting with CO2 ---- an good alternative method for obtaining carboxylic acid ---- this is an addition reaction 2018/11/29

Organometallic Compounds 4. Lithium Dialkylcuprates Unlike the organolithium reagents, lithium dialkylcuprates are excellent nucleophiles in reactions with alkyl halides and alkyl sulfonate esters. Aryl halides and vinyl halides also react with them form C-C bonds. (not SN2) 2018/11/29

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Basic Skill Check 1. Can I predict the product (including stereochemistry and regiochemistry), when given the reactants? 2. Do I know the reagent(s) and conditions necessary to convert the given functional group into the product? 2018/11/29

Basic Skill Check 3. For a desired product formed by a given reaction path, can I correctly choose an appropriate starting materials? 4. Given the reactants, conditions, and products, can I write a detailed reaction mechanism showing the specific electron flow that describes how the reaction proceeds? 2018/11/29

第四节 卤代烃的制法 一、由烃制备 1. 烃的卤代 1）烷烃的卤代 活性：叔氢>仲氢>伯氢>CH4 第四节 卤代烃的制法 一、由烃制备 1. 烃的卤代 1）烷烃的卤代 活性：叔氢>仲氢>伯氢>CH4 某一异构体所占比例还得考虑能被取代的该种氢原子的个数。 2018/11/29

2). 烯烃或芳烃-H的取代 2018/11/29

为降低反应温度，可改用N-溴丁二酰亚胺（简写NBS） 非极性溶剂抑制了烯烃与HBr或Br2的亲电加成 2018/11/29

历程： 2018/11/29

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2.不饱和烃的加成 3.芳烃的氯甲基化反应 二、由醇制备 常用卤化试剂有：HX、PX3、PX5、亚硫酰氯（又名二氯亚砜、SOCl2） 2018/11/29