第十四章 免疫耐受与免疫调节 (Immunotolerance and Immunoregulation)

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第十四章 免疫耐受与免疫调节 (Immunotolerance and Immunoregulation)

第一节 免 疫 耐 受 (Immunotolerance)

T B 效应T 浆细胞 抗体 Ag 免疫原 Ag 耐受原

免疫应答类型 固有免疫应答 适应性免疫应答 参与细胞 初次应答 接触 Ag 再次应答 正免疫应答: 负免疫应答:免疫耐受 效应有无

一、概述 (一)天然及实验免疫耐受 异卵双胎小牛(血型嵌合) Owen 1945,天然免疫耐受 Medawar1953 实验免疫耐受

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(二) 概念及特性 免疫耐受(Immunotolerance) 指机体经某种抗原诱导后形成的特异性免疫无应答状态。 Ag T/B 效应- — 效应- 特异性无应答状态 (耐受原) 特异性 记忆性 负免疫应答

二、免疫耐受的诱导因素 (一)抗原因素 Ag 剂量 高、低 Ag 类型 小、可溶性、单体 Ag表位 密度高 Ag免疫途径 静脉>腹腔>口服 >皮下 >肌肉 耐受分离 粘膜局部免疫 全身耐受

免疫耐受特点 T 细胞 B细胞 Ag TD-Ag TD-Ag , TI-Ag (低、高剂量) (高剂量) 耐受诱导 易 难 诱导期 短 长 (低、高剂量) (高剂量) 耐受诱导 易 难 诱导期 短 长 持续时间 长 短

(二)机体因素 1、机体发育程度 致耐: 胚胎期>新生期>成年期 胚胎期、新生期致耐——维持终生 成年期致耐——可终止 2、种属和品系 3、机体免疫状态 免疫抑制剂 器官移植

三、免疫耐受形成机制 中枢耐受 外周耐受

(一)中枢耐受

中枢耐受(不完全) T细胞 胸腺 阴性选择 自身T、B克隆清除 B细胞 骨髓 (共同自身Ag) (不成熟) 组织特异性Ag?

(二)外周耐受 成熟T、B细胞 组织特异性Ag 的T、B 非已Ag的T、B 外周耐受(克隆无能、抑制) 排除非已Ag,自身T、B耐受

1、克隆无能(clonal anergy) 克隆清除 自身Ag 自身应答 无能anerny 活化并增殖 APC (不成熟DC/自身组织C) 阻断B7 CD28剌激,IL-2 APC (不成熟DC/自身组织C) 自身Ag 自身应答 Th 克隆清除

2、免疫忽视 Self-T和self-Ag并存 Self-T耐受, Self-B不耐受 感染,病原体分子模拟 自身T活化 Self-T有功能 自身B活化 链球菌感染后肾小球肾炎

3、 Treg作用 抑制细胞, TGF-β 4、免疫豁免/隔离(脑、眼、、) 生理屏障, TGF-β ,FasL 破坏 自身免疫病

免疫隔离——隐蔽Ag 脑、眼晶状体、睾丸、精子、甲状腺球蛋白等 脑炎、交感性眼炎、自身免疫性睾丸炎、自身免疫性甲状腺炎 受伤眼发病在先,经半月到一月后另一眼也发病。 发病机制: 刺伤引起晶状体Ag释放 ↓ 效应T细胞,扩散 攻击另一健康眼 理、化、生物因素 交感性眼炎

免疫耐受形成机制 中枢耐受:中枢免疫器官 不成熟T、 B 组织共同自身Ag (胚胎期及新生期) 外周耐受:外周免疫器官

四、免疫耐受与临床 1、建立免疫耐受——抑制应答 超敏反应 移植排斥反应 自身免疫病 口服Ag 静脉注射Ag 移植骨髓、胸腺

2、打破耐受——恢复应答 肿瘤 感染 转基因 肿瘤Ag、B7、MHC、IFN-γ 抗TGF-β抗体(瘤细胞产生TGF-β ) CK

免疫耐受 免疫抑制/缺陷 免疫耐受与免疫抑制/缺陷的比较 原因 ICC克隆清除/不活化, IC发育缺陷、障碍 条件 先天/后天 后天/先天 免疫耐受 免疫抑制/缺陷 原因 ICC克隆清除/不活化, IC发育缺陷、障碍 条件 先天/后天 后天/先天 未成熟ICC易形成 理,化,生物 特异性 高 低 持续性 长期/一时 一时/长期 合并症 无 感染、肿瘤

思考题 1、免疫耐受概念; 2、 T、B细胞耐受特点; 3、免疫耐受的机制及诱导因素。

第二节 免 疫 调 节 (Immunoregulation)

免疫调节 概念 免疫调节(Immunoregulation) 指免疫应答过程中,免疫细胞、免疫分子以及与神经-内分泌系统间相互作用,多层次/网络化/反馈性(负为主)调节免疫应答类型及强度。有效清除非已抗原,维持机体内环境稳定,其功能失调可致自身免疫病、超敏反应、持续感染及肿瘤等。

免疫调节是免疫系统本身具有的能力 应答类型、强度 感知 调节 应答时效 应答动态转换

免疫调节网络化 1、细胞因子调节网络 2、独特型-抗独特型调节网络 3、免疫细胞(表面膜分子)调节网络 4、细胞内信号转导调节网络 5、固有免疫-适应性免疫调节网络 6、神经-内分泌-免疫调节网络

基因 分子 细胞 免疫调节多层次 整体 群体

一、 基因水平的免疫调节 MHC对免疫应答遗传控制 BCR、TCR特异性(基因重排)

二、 分子水平的免疫调节 (一)抗原调节 抗原性质、量、免疫途径、进入顺序 Ag 刺激 Ag 抑制(回复)

(二)Ab和Ag-Ab复合物的调节 1、Ab的反馈调节 Ab 抑制Ab产生 Ab 促进Ab产生

2、 Ag-Ab复合物 抗BCR抗体或抗原抗体复合物交联BCR和Fc  R-B抑制B细胞增殖

3、Id-AId调节

独特型网络 Ag Ab1 AAb1(Ab2) AAAb1(Ab3)  免疫应答逐渐减弱 BCR、TCR同样构成独特型网络

 型 Id  型 抗原结合部位 (独特型) 支架部位 Id可诱导产生抗Id抗体 (Ab2) Ab2 和 Ab2 ≈ 抗原表位 ≈ 抗原表位 抗原内影像

抗独特型抗体和免疫干预 1、用抗原内影像直接制备 Ab1 2、诱导 Ab2,发挥负向调节作用

(三)补体免疫调节 C3a抑制HI,CI CD21(CR2) B细胞共受体 CR 免疫调理

(四) 细胞因子调节网络

(五)膜分子免疫调节 激活受体和抑制性受体 (五)膜分子免疫调节 激活受体和抑制性受体 LDA胞浆区结构 (1)免疫受体酪氨酸活化基序 (ITAM) (immunoreceptor tyrosine-based active motif ) 其基序(YxxL/V)结构中的酪氨酸在PTK的作用下发生磷酸化后,招募带有SH2结构域的PTK,启动激活信号的转导。 (2)免疫受体酪氨酸抑制基序 (ITIM ) (immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif) 其基序(…I/VxYxxL)结构中的酪氨酸在PTK的作用下发生磷酸化后,招募带有SH2结构域的PTP,阻断激活信号的转导。

三、 细胞水平的免疫调节 (一)CD4+T/CD8+T CD4T/CD8T ≈2/1 正调节 <1, 免疫低下

(二)Th1/Th2 Ag类型、浓度,APC类型,CK,CAM,激素均可影响Th分化

Cell mediated immune responses humoral immune response (三) Treg (调节性T细胞 ) Cell mediated immune responses Th1 IFN-γ Naïve CD4 IL-4 IL-5 IL-10 IL-13 Th2 humoral immune response Tr 1 High IL-10 , low TGF-β Tr Natural Tr in thymus contact-dependent Adaptive Tr in peripheral lymphoid tissue cytokines-dependant Th 3 TGF-β CD4+ CD25+ cell-cell contact 免疫抑制

(activation-induced cell death,AICD) 活化的T细胞、NK细胞表达的FasL, (四)活化诱导的细胞凋亡 (activation-induced cell death,AICD) 活化的T细胞、NK细胞表达的FasL, Fas-FasL诱导的自身、靶细胞凋亡

(五)其他细胞的调节 B 细胞、 巨噬细胞、NK细胞均存在不同的功能亚群 + –

四、 整体水平调节 (一)固有免疫与适应性免疫调节

(二)神经系统-内分泌系统-免疫系统的调节

1. 神经系统——免疫系统 神经递质 T B 多巴胺   内啡肽   脑啡肽  

生长激素 、Insulin  、甲状激素 2. 内分泌系统——免疫系统 类固醇 、PGE  、雌激素 、 生长激素 、Insulin  、甲状激素 雌激素 IFN-  MHC I、II  MHC II 自身免疫病

3.免疫系统 ——神经系统 ——内分泌系统 IL-1、IL-6(内源性致热源) IL-1、IL-6 促进ACTH合成 IFN 促进类固醇合成

五、群体水平的调节 群体水平扩大Ag提呈、应答范围 * 群体(种群)生存优势 TCR 基因 BCR、 Ig 基因 MHC多态性

小结 1、免疫调节、Id 概念 2、Th1与Th2相互调节作用