急性髓细胞白血病（AML） 治疗新进展 浙江大学医学院附属第一医院血液科 佟红艳

概述 白血病，俗称“血癌” 发病率为3/10万，我国年新发病人数达到13000人，在年轻人恶性肿瘤中排名首位 男:女约为1-1.6:1。AML>ALL>CML>CLL 急性髓细胞白血病（AML）发病率占白血病的首位 病因：病毒；化学毒物；药物；射线；遗传因素

正常造血生成 CHAO et al,2015

Two-hit model of leukemogenesis Loss of function of transcription factors needed for differentiation eg. AML1-ETO CBFb-SMMHC PML-RARa Gain of function mutations of tyrosine kinases eg. FLT3, c-KIT mutations N- and K-RAS mutations BCR-ABL TEL-PDGFbR differentiation block enhanced proliferation Acute Leukemia +

Classification of leukemias Acute Chronic Myeloid origin Acute Myeloid Leukemia (AML) Chronic Myeloid Leukemia (CML) Lymphoid origin Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL)

Classification of acute leukemias ALL mainly children M > F curable in 70% of children curable in minority of adults AML mainly adults M > F curable in minority of adults Bone marrow blast cells >= 20%

不同年龄组AML的年发病率（每10万人） 6.2 1.6 1.3

AML的遗传学异常与预后分层

成人AML常见染色体异常 t(8;21) 10% t(15;17) 8% inv(16)/t(16;16) 5-10% 11q23异常 3-5% 单一异常：45% ≥2种异常：55% 30％ 45％ 20％ 5％ -5/5q-；-7/7q-；＋8； -Y；+11；+13；+21; +22 3q26； del(9q) t(6;9)； t(9;22)等

成人AML患者不同细胞遗传学异常对生存的影响 Impact of cytogenetic entities recognized in 2008 WHO classification24 on survival. *Excluding patients with t(15;17), t(8;21), inv(16), t(9;11), t(6;9), inv(3)/t(3;3). **Excluding patients with any other abnormalities listed previously. Blood. 2010 Jul 22;116(3):354-65.

染色体核型分层 Blood. 2010 Jul 22;116(3):354-65.

AML常见基因突变分类 Arch Pathol Lab Med. 2014 Aug 25. [Epub ahead of print]

新的突变基因分类和相互联系

部分AML常见基因突变已有较明确的预后意义

中危组成人AML常见基因突变的发生率、预后意义及靶向药物

ELN成人AML的遗传学危险度分类系统 Blood. 2010;115(3):453-474. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2014 Dec 5;2014(1):34-43.

初诊AML分层评估

ELN-AML工作组有关CR1-AML患者危险度分层、复发及HSCT适应症的建议Nat Rev Clin Oncol

治疗策略 联合化疗： 诱导治疗：AML：DA、HA ALL：VDCLP、VDLP M3：维甲酸、三氧化二砷 支持治疗：输血、细胞因子、抗感染 巩固强化治疗 中枢白血病防治 干细胞移植 一般3年无复发生存，再复发的几率不到10％

AML治疗的历史回顾与进展 柔红霉素 （DNR） 阿糖胞苷（Ara-c） DNR+Ara-c 去甲柔红+Ara-c (IDA) 1950s-1960s 1970s 1980s 1990s 2000s 2010s GO FLT3抑制剂 Clofarabine Voreloxin CPX-351 Sapacitabine Detacibine HDAC抑制剂

Towards an individualized therapy for AML、APL、CML、MDS Complex Acute Promyelocytic Leukemia Trans-Retinoic Acid (ATRA) Arsenic t(15;17) PML-RARα Chronic Myelocytic Leukemia, ALL Imatinib Dasatinib, Nilotinib t(9;22) BCR-ABL Myelodysplastic Syndrome; Eosinophilia Lenalidomid del(5q) Acute Myeloid Leukemia Sorafinib AC220 FLT3-ITD Allogeneic Transplantation Complex Acute Myeloid Leukemia Allogeneic Transplantation （1960） t（15；17） PML-RARα Acute Promyelocytic Leukemia Trans-Retinoic Acid (ATRA) Arsenic 1985 t（9；22） BCR-ABL Chronic Myelocytic Leukemia，ALL Imatinib Dasatinib，Nilotinib Ponatinib 1995 del（5q） Myelodysplastic Syndrome;Eosinophilia Lenalidomid 2000 FLT3-ITD Acute Myeloid Leukemia Sorafinib AC220 2005 APL AS2O3+ATRA AM80、CD33(Go) 2013 23

AML 靶向治疗 HDAC inhibitor DM PKC412, CEP701 As2O3 FTI-R115777

Acute Promyelocytic Leukemia，APL 急性早幼粒细胞白血病

APL, acute promyelocytic leukemia Renji hospital

AML-M3的细胞遗传学改变t(15;17) PML/RARɑ

APL具有与众不同的特点 占成人AML 10-27% 中青年多 平均年龄38岁 85%患者白细胞明显减少 凝血异常 t(15,17)染色体异位 对蒽环类药物非常敏感 PML-RARα融合基因表达（典型） 对全反式维甲酸敏感度有差异 砷剂可诱导细胞凋亡

Oral arsenic used in Chinese herbal medicine for 2000 years Materia Medica (Li ShiZhen) Ming Dynasty, 1577

1971年哈尔滨医科大学第一医院韩太云药师随医疗队下乡巡回医疗。偶然发现林甸县民主公社卫生院一位老中医民间秘方中药，主要以砒霜外用治疗淋巴腺结核，后韩太云药师将其改制成水针剂肌注治疗各种癌症及白血病，分别命名为“713”、“癌灵一号”以后张亭栋教授、金镇敬教授、孙鸿德教授、张鹏教授马军医生相继报道了对急性早幼粒细胞白血病（APL）治疗的成功经验。完全缓解率为65.6~91.5%。而且对复发难治性APL也获得了72.3%-80.2%的完全缓解率。三氧化二砷已经成为治疗APL特别是复发的APL最有效的药物之一。

这是在APL治疗史上几个里程碑式的治疗：1973年Jean Bernard 发现应用蒽环类药物为主的化疗方案治疗APL可以取得一定疗效。1988年王振义教授率先应用全反式维甲酸治疗APL取得了突破性的进展。1997年沈志祥等发表于Blood杂志的关于三氧化二砷治疗APL的疗效再次震惊了世界，使得APL成为可以治愈的疾病。

Key points for PML/RARα-induced leukemic transformation and therapy targets DNMTi HDACi DNMT HDAC3 Rexinoids HMTase Inhibition SMRT/NCoR RXR RARα RARα ARTA RXR Targeted genes DAXX DAXX PML PML K160 K160 SUMO SUMO Arsenic

Retinoic Acid Receptor Great Success in Newly diagnosed Acute Promyelocytic Leukemia: Combination Treatment of ATRA/As2O3 ATRA Retinoic Acid Receptor PML RARa SUMO-1 APL Cells PML RARa PML-RARa PML Differentiation As2O3 Apoptosis

ATO清除白血病启动细胞 （LIC） 这就明确了三氧化二砷在M3的作用机制，15、17染色体易位，形成融合蛋白，这是APL的基础，三氧化二砷降解了融合蛋白，融合蛋白降解后就引起了细胞的分化、凋亡，还有一个就是清除白血病启动细胞也就是白血病干细胞。 Zhang XW, Yan XJ, Zhou ZR et al. Arsenic trioxide controls the fate of the PML-RARalpha oncoprotein by directly binding PML. Science 2010;328:240-243. 34

863口服砷剂方案

意大利中低危无化疗方案：（ATRA+ATO）

研究方案

治疗发展方向 低中危组ATRA+ATO双诱导及原方案巩固复发率 高危患者治疗最优化 化疗减量 联合治疗: ATRA, ATO, GO 分子生物学显示复发后即予干预 ATO GO 创新策略 口服砷剂-诱导治疗及诱导治疗 New retinoids-Tamibarotene, 不结合RAR-Ɣ 抗血管生成 Lu Blood， 2006； Au Blod， 2008(ABSTR 2958/2959); Takeuch/Leuk Lymph; 1998; Kini Blood, 2001; Sassano Cancer Res, 2007

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