非小细胞肺癌的规范性治疗

肺癌 NSCLC  80%，腺/鳞癌比例 ，III/IV期  65% 占恶性肿瘤死亡人数1/3 死亡人数较乳腺癌、前列腺癌和结肠癌的总和还多 80%-90%的肺癌病人最终死于肺癌

UICC肺癌TNM分期(1997) T：原发肿瘤 T0：无原发肿瘤证据 N：淋巴结 NX：不能确定 M：运处转移 TX：仅痰癌细胞 T1：≦3cm，未累及主支气管 T2：任何一条，>3cm、累及主支气管但距隆突>2cm、累及脏层胸膜、扩 展到肺门的肺不张或阻塞性肺炎 T3：侵犯胸壁、膈肌、纵隔胸膜、心包、距隆突<2cm末累及隆突、全肺不 张或阻塞性肺炎 T4：侵犯纵隔、心脏、大血管、气管、食管、椎体、隆突、恶性胸水或恶 性心包积液、同叶内出现单个或多个卫星结节 N：淋巴结 NX：不能确定 N0：无淋巴结转移 N1：同侧气管旁和/或同侧肺门 N2：同侧纵隔和/或隆突下 N3：对侧纵隔、肺门或同侧、对侧锁上 M：运处转移 MX：不能确定 M0：无远处转移 M1：有远处转移(包括同侧非原发肿瘤所在肺叶内出现肿瘤结节)

UICC/AJCC肺癌分期（1997年） 0期 原位癌 ⅠA期 T1，N0，M0 ⅠB期 T2， N0，M0 ⅡA期 T1， N1，M0 Ⅳ期 任何T，任何N，M1

非小细胞肺癌的生存率 率 分期 发生率（%） 5年生存率（%） Ⅰ Ⅱ ⅢA ⅢB Ⅳ 10 20 15 40 ＞60 30-50 分期 发生率（%） 5年生存率（%） Ⅰ Ⅱ ⅢA ⅢB Ⅳ 10 20 15 40 ＞60 30-50 15-30 3-6 ＜1

初始评价和临床分期（ NSCL-1 ）

具体分期前最低限度的检查项目 + *：鳞癌不需要。I：仅依据临床 。E：仍在试验 I II IIIA IIIB IV 胸部CT MRI +* 病史 + 体格检查 实验室检查 胸部X线 支气管镜 胸部CT 上腹部CT/超声 MRI +* 核素 纵隔镜检查 — PET E *：鳞癌不需要。I：仅依据临床 。E：仍在试验

纵隔淋巴结的评价（CT 、 PET 、纵隔镜） 阳性 预测值(%) 敏感度 （%） 特异度 （%） 阴性 预测值(%) 40%-65% 84% 88% 45%-90% 93% 100% 43% 92% 89% CT PET 纵隔镜 43个研究meta分析：当LN>1cm， CT的敏感性79%，特异性89%，假阳性率40% Detterbeck FC, et al. 2001

手术切除原则 1. 肺叶切除术或全肺切除术（如生理上可行） 2. 局限性切除（如生理上限制） 3. N1和N2淋巴结切除并标明分组（至少取4个N2站的淋巴结样本，或行系统性淋巴结清扫） 4. 如经胸外医生确定为不可手术，临床Ⅰ期和Ⅱ期的患者应接受根治性放疗 5.如解剖学上合适且能够达到切缘阴性，保留肺组织的解剖性切除术（袖状切除术）优于全肺切除术。 6.所有切缘行快速冰冻切片

肺癌手术性质 将肺原发癌及其转移淋巴结完全切除干净，无肉眼或显微镜下癌残留的手术 完全性切除 将肺原发癌及其转移淋巴结完全切除干净，无肉眼或显微镜下癌残留的手术 不完全性切除 大部分病灶已被切除，但有肉眼或显微镜下癌残留的手术，有的学者还认为，最高纵隔淋巴结一旦证实为癌转移，不管该淋巴结是否切除，仍为不完全性切除 剖胸探查 有关代码： R0：无肿瘤残留 R1：镜下残留 R2：肉眼残留

非小细胞肺癌辅助化疗的疗效 2年增加3% 5年增加5% 52个随机研究的Meta分析：n=9387 手术VS手术+化疗 含铂方案 死亡危险减少13% 生存率 2年增加3% 5年增加5% 结论：有轻微好处倾向，统计学差异不显著

非小细胞肺癌完全切除术后放射治疗 9个随机对照研究 ， n=2128 比较：术后放疗对单纯手术 结果： 术后放疗相对死亡危险增加21% 2年生存率下降7%（55% 48%） 死亡危险最大在N0，N1的Ⅰ、Ⅱ期病人 N2的Ⅲ期病人结论不清楚 THE LANCET 1998；352：257-263

需要术后放疗的高危人群 不正确的纵隔淋巴结清扫 淋巴结包膜外侵犯 多个纵隔淋巴结阳性 肿瘤靠近切缘 具有以下高危高危因素者 不完全性切除的病例

不完全性切除术后的局部晚期NSCLC治疗

Ⅰ期 （ⅠA ：T1N0M0； ⅠB：T2N0M0） Ⅱ期（ⅡA：T1N1M0； ⅡB：T2N1M0 ） 主要治疗方法是手术切除 不完全性切除的Ⅰ、 Ⅱ期肺癌，术后放疗和化疗有助于提高生存率 不能耐受手术者：放射治疗 尚无辅助治疗能改善完全切除者生存的证据 术前化疗可能有益 在没有新的证据之前，完全性切除的Ⅰ、 Ⅱ期NSCLC术后不推荐使用任何辅助治疗；术前化疗或术后化疗或放疗只有在临床试验中进行

Ⅱ期(ⅡB: T3N0M0 ，侵犯胸壁或靠近隆突） Ⅱ期(ⅡB: T3N0M0 ，侵犯胸壁或靠近隆突） 主要治疗方法是手术切除 侵犯壁层胸膜或胸壁时：整块胸壁切除 不完全性切除的Ⅱ期T3肺癌，再次手术或术后放疗和化疗 完全切除术后不推荐行辅助治疗 不可切除者：同步放化疗，2-3周期化疗和半量放疗→手术切除性评价 可切除：手术切除 不可切除：根治性放化疗。 不能耐受手术者：同步放化疗？

Ⅲ期（ⅢA：T1-3N2M0） 可切除的ⅢA期N2 新辅助化疗+手术切除：肺叶切除加系统性纵隔淋巴结清扫术 完全切除术后辅助化疗和放疗益处不明确 不完全性切除:术后放疗和含铂方案的化疗 不能接受手术或不可切除的ⅢA期N2 含铂方案化疗+放射治疗 PS≥2者：单独的姑息性放疗或化疗 同步化放疗模式优于序贯化放疗 诱导化疗2-3周期→重新评价→可切除→手术治疗

Ⅲ期NSCLC联合化放疗的研究 联合放化疗优于单纯放疗 （p=0.005） Buenos Aires Brussels FLCSG 2 Essen SLCSG CEBI 138 WSLCRG/FI Perugia CALGB 8433 EORTC 08842 SWOG 8300a SWOG 8300b 联合放化疗优于单纯放疗 （p=0.005）

Ⅲ期（ⅢB：T4N0-1M0） 可切除 不可切除 胸腔积液之T4：按Ⅳ期NSCLC治疗 手术切除 新辅助化疗+手术切除 完全性切除：可不辅助化疗 不完全切除：术后放疗和含铂方案的化疗 不可切除 含铂方案化疗+放射治疗 胸腔积液之T4：按Ⅳ期NSCLC治疗

Ⅳ期NSCLC的治疗 单一转移灶的Ⅳ期肺癌的治疗 单个脑转移灶且肺部病变可切除 脑部病变手术切除或立体定向放射治疗 胸部原发病变则按分期治疗原则进行 多转移灶的Ⅳ期肺癌的治疗 PS 0-2：含铂类的双药联合化疗 第三代化疗方案 PS > 2：最佳支持治疗

STANDARD THERAPY OF NSCLC STAGE STANDARD INVESTIGATIONAL I Surgery Neo/Adj. chemotherapy chemoprevention II Surgery + radiation Neo/Adj. chemotherapy III A Surgery + radiation Neo/Adj. chemotherapy chemoradiotherapy induction therapy III B Chemoradiotherapy Induction therapy IV Chemotherapy +/- New Drugs radiation

Reasons for inoperability in patients with lung cancer Distant metastasis Involvement of trachea or contralateral main bronchus with carcinoma Mediastinal lymph node metastasis Superior vena cava obstruction Malignant cell in pleural effusion Recurrent laryngeal nerve paralysis from carcinoma Histologic diagnosis of small cell carcinoma

Palliative chemotherapy Adjuvant chemotherapy CHEMOTHERAPY OF NSCLC Options Palliative chemotherapy Adjuvant chemotherapy Neo-adjuvant chemotherapy Experimental treatment in Stage I to III A In combination with surgery and/or radiotherapy Curative intention Standard treatment in Stage III B and IV - palliative Improvement of tumor-related symptoms Improvement of quality of life Prolongation of Survival

对NSCLC有效的化疗药物 90年代以前 90年代以后 Cisplatin/Carboplatin Vinorelbine 90年代以前 90年代以后 Cisplatin/Carboplatin Vinorelbine Etoposide/Teniposide Paclitaxel/Docetaxel Vinblastine/Vindesine Gemcitabine Mitomycin-C Irinotecan/Topotecan Ifosfamide Edetvexate(ETX) Doxorubicin

单药对NSCLC的疗效(90年代) 药物 有效率(RR)% 药物 有效率(RR)% CBP 9-20 5-FU 13 DDP 15-20 ADM 13 CBP 9-20 5-FU 13 IFO 20 HMM 11 VP16 5-15 MTX 10 MMC 20 CTX 12 VDS 16-25 HN 8 VLB 16-20 CCNU 10

对NSCLC有效的新药 阻止DNA合成的药物 双氟脱氧胞苷(健择、Gemcitabine、GEM) 抑制纺锤体功能的药物 乙基脱氮氨喋呤(依打曲沙、Edetvexate、ETX) 抑制纺锤体功能的药物 失碳长春碱(诺维本、Navelbine、NVB) 紫杉醇(泰素、Paclitaxel、Taxol、PTX) 紫杉特尔(泰素蒂、Decataxel、Taxotere、DTX) 拓扑异构酶抑制剂 伊立替康(Innotecan、CPT-11) 拓扑替康(Topotecan、TPT)

新药单药对NSCLC的疗效 药物与剂量 病例数 RR(%) MST 1年生存率 PTX250mg/m2/ 24 21 24.1w 41.7% DTX100mg/m2 105 23-38 6.3-11m 21-45% GEM1000mg/m2 268 20-22 7m NA GEM1250mg/m2 76 20 9.2m 35% CPT-11100mg/m2 72 31.9 42w NA TPT0.5-1.5mg/m2 37 14 NA NA NVB30mg/m2 391 12-33 30-33w 25-30%

Supportive Care versus Supportive Care+Chemotherapy No. MST(wks) 1Yr. Survival Study Chemo Pts. Chemo SC Chemo SC Rapp et al CAP 137 24.7 17 21% 14% VP 32.6 26% 14% Woods et al VP 188 27 17 24% 17% Quoix et al VP 46 28 10 24% 11% Ganz et al VP 48 20.4 13.6 19% 12% Kassa et al VP 87 22 16.5 21% 13% Cartel et al MCP 102 36.6 17.2 38% 12% Cellerino et al CEP 115 34.3 21.1 30% 20% MEC Cullerino et al MIP 359 29.7 18.6 28% 18% Heising et al VpCarbo 48 29 11 28% 18%

CISPLATIN-BASED THERAPY IN ADVANCED NSCLC Improves survival versus BSC Median, 2 mo 1-yr, 10% Hazard Rate Reduction of 26% Relieves symptoms: 66%–78% in stage III/IV Improves QOL Cost-effective It is for these reasons ASCO Guidelines recommended the use of Cisplatin based therapy for III B’s IV NSCLC

Taxanes vs BSC in Unteated Advanced NSCLC Arms MS 1YS 2YS PTX 7M 36% 10% BSC 6M 28% 1% DTX 6M 25% 12% BSC 4.6M 15% 0

IV期NSCLC随机临床试验 治疗方案 1年生存率 支持治疗 15% 90年代前DDP 25% 联合化疗 新药单药化疗 25% 治疗方案 1年生存率 支持治疗 15% 90年代前DDP 25% 联合化疗 新药单药化疗 25% DDP+NVB/PTX//GEM 35% Carbo+PTX

治疗后复发和转移的再处理 PS 0-2：全身化疗 PS ＞2：最佳支持治疗 弥漫性脑转移：姑息性全脑外照射 孤立转移灶：手术切除或外照射

NSCLC联合化疗方案(1) CAP CTX 500mg/m2 iv d 1、2 ADM 40mg/m2 iv d 1 DDP 50mg/m2 iv d 3、4 21天为一周期 EP VP16 80-100mg/m2 iv d 1-3 DDP 60-120mg/m2 iv d 1

NSCLC联合化疗方案(2) MVP MMC 8mg/m2 iv d 1 VDS 3mg/m2 iv d 1、8 DDP 50mg/m2 iv d 3、4 21天为一周期 MIP MMC 6mg/m2 iv d 1 IFO 3g/m2 iv d 1 (加Mesna) DDP 50mg/m2 d 1

NSCLC联合化疗方案(3) ICE IFO 1.2g/m2 iv d 1-3 CBP 300mg/m2(AUC 5-6) iv d 1 VP16 80mg/m2 iv d 1-3 21天为一周期

NSCLC联合化疗方案(4) NP NVB 30mg/m2 iv d 1、8 DDP 120mg/m2 iv d 1 21天为一周期 TP Taxol 135-175mg/m2 iv d 1 DDP 60mg/m2 iv d 3

NSCLC联合化疗方案(5) GP GEM 1250mg iv d 1、8 DDP 80-100mg/m2 iv d 2 21天为一周期 DTX 65mg/m2 iv d 1 DDP 60mg/m2 iv d 3

Cumulative Phase II Data of New Drugs Combined with Platinum Pt No RR MST 1 Year *Gemzar 436 45 10.0 61 *Vinorelbine 328 41 8.8 37 *Paclitaxel 619 42 9.3 38 Docetaxel 255 35 8.2 58 Irinotecan 185 44 7.9 NR * FDA Approved 1st Line Treatment Bunn et al, Clin Cancer Res 1998, 5:1087-1100

ECOG 1594 - Randomized Phase III for 4 Commonly Used Chemotherapies for NSCLC Arm A: Cisplatin + Paclitaxel Taxol: 135 mg/m2 over 24 hours, day 1 Cisplatin: 75 mg/m2 day 2, 3-week cycle Arm B: Cisplatin + Gemcitabine Gemcitabine: 1,000 mg/m2 days 1,8,15 Cisplatin: 100 mg/m2 day 1, 4-week cycle Arm C: Cisplatin + Docetaxel Taxotere: 75 mg/m2 day 1 Cisplatin: 75 mg/m2 day 1 3-week cycle Arm D: Carboplatin + Paclitaxel Taxol: 225 mg/m2 over 3 hours, day 1 Carboplatin: AUC 6.0 day 1 R A N D O M I Z E Stratification Performance status 0-1 vs. 2 Weight loss in previous 6 months <5% vs >5% Disease stage IIIB or IV Presence or absence of brain mets Schiller JH, et al, NEJM 2002; 346(2):92-98

Copyright @ 2000 Eli Lilly & Company ECOG 1594 - Efficacy TC GC TxC TCb N 288 288 289 290 Median Age 62 64 63 63 % PS2 6% 5% 6% 5% % Stage IV 89% 86% 86% 86% ORR (%) 21% 22% 17% 17% TTP (m) 3.4 4.2* 3.7 3.1 MST (m) 7.8 8.1 7.4 8.1 1-yr Survival 31% 36% 31% 34% 2-yr survival (%) 10% 13% 11% 11% *p=0.02 Company Confidential Copyright @ 2000 Eli Lilly & Company

ECOG 1594 - Toxicities (G3%/G4%) TC GC TxC TCb Neutropenia 18/57 24/39 21/48 20/43 Thrombocytopenia 4/2 22/28 2/1 8/2 Anemia 12/1 27/1 13/2 9/1 Febrile neutropenia 2/14 1/3 1/10 0/4 Bleeding 1/0 2/0 0/0 1/0 Vomiting 3/21 7/28 3/18 2/6 Neuropathy 5/0 9/0 5/0 10/0 Hypersensitivity 2/1 0/0 5/2 1/1 Renal 3/0 6/2 3/0 1/0 Company Confidential Copyright @ 2000 Eli Lilly & Company

TTP ( Time To Progression ) TTP是指病人随机入组到疾病进展的时间，纯粹反映了药物的疗效，TTP的延长直接改善了病人的无症状生存期和生存质量。 TTP和ST都是评价抗肿瘤药物的重要指标。 Richard Pazdur,MD. FDA药物评价中心肿瘤产品主任 对于同一病人，在二、三线治疗给予病人生存机会相同的情况下，一线治疗的TTP将直接影响总生存期，TTP延长意味着总生存期的延长。

三线 治疗 药物A 一 线治 疗 TTP 二线治疗 一线治疗TTP 二线治疗 总生存期 疾病进展 疾病进展 ↓ ↓ 三线 治疗 药物A 一 线治 疗 TTP 二线治疗 总生存期 疾病进展 疾病进展 ↓ ↓ 一 药物 A 三线 治疗 一线治疗TTP 二线治疗 总生存期

Phase II studies of new drugs + DDP or CBP No.of No.of Total Median Survival Agent studies patients CR+PR(%) (Weeks) NVB+DDP 7 328 135(41) 38 PTX+DDP 8 286 121(42) 42 PTX+CBP 8 333 137(46) 38 DTX+DDP 5 255 88(35) 35 GEM+DDP 6 245 114(47) 57 CPT-11+DDP 7 185 81(44) 34 TPT+DDP 1 22 3(22) 32

Standard 1stLine Regimens in NSCLC Comparison of Efficacy No. Total No. Response Med.Surv 1 yr Trials Pts. Rate (mos) Surv CBP+PTX 4 889 24% 8.6 37% DDP+GEM 6 1144 30% 8.7 37% DDP+DTX 3 843 29% 9.1 39% DDP+NVB 5 1215 28% 8.9 37%

Platinum-Based Regimens in NSCLC Comparison of Toxicities No. No. Gr 4 Gr 4 Gr 3 Gr 3 >Gr 1 Trials Pts. WBC Plt Neu Ar-Myal Alop CBP+PTX 4 889 15% 0% 15% 10% 80% DDP+GEM 6 1144 25% 18% 11% 1% 10% DDP+DTX 3 843 35% 0% 6% 4% 70% DDP+NVB 5 1215 30% 0% 9% 5% 10%

Comparison of carboplatin-based Regimens in NSCLC (Efficacy) No. No. ORR MS 1-y Surv Trials Pts. (%) (mos) (%) CBP+PTX 4 889 24 8.6 37 CBP+GEM 3 450 40 9.9 40 CBP+DTX 1 412 28 9.1 38

Comparison of Carboplatin-based Regimens in NSCLC (Toxicities) No. Gr 4 Gr 4 Gr 3 Gr 3 >Gr 1 Trials AGC Plt Neuro Ar-Myal Alop CBP+PTX 4 15% 0% 15% 10% 80% CBP+GEM 3 8% 12% 0% 0% 12% CBP+DTX 1 25% 2% 1% 4% 70%

高水准的循证医学是基于随机III期临床研究资料的数量及确切的疗效 Meta分析 III期临床试验 随机III期临床试验 II期临床试验 I期临床试验 体内/体外试验 个案报道 高水准的循证医学是基于随机III期临床研究资料的数量及确切的疗效