ACS更新指南中的抗栓治疗 高炜 北京大学第三医院心内科 2018年12月31日星期一4时33分20秒2018年12月31日星期一4时33分20秒 ACS更新指南中的抗栓治疗 高炜 北京大学第三医院心内科

急性冠脉综合征病理生理改变 肌钙蛋白升高 肌钙蛋白升高/正常 ST段抬高 非ST段抬高

ACS的抗血栓治疗 血小板激活 黏附/聚集 富含血小板的血栓 凝血瀑布 纤维蛋白形成 斑块破裂 ASA 肝素 LMWH 抵克力得 氯吡格雷 2018年12月31日星期一4时33分20秒2018年12月31日星期一4时33分20秒 ACS的抗血栓治疗 血小板激活 黏附/聚集 富含血小板的血栓 凝血瀑布 纤维蛋白形成 ASA 抵克力得 氯吡格雷 GP IIb/IIIa 抑制剂 肝素 LMWH 直接凝血酶 斑块破裂

2007最新推荐的关于ACS的指南 UA/NSTEMI ACC/AHA Guidelines for the Management of UA/NSTEMI — 2007年8月，Circulation ESC Guidelines for the Management of NSTE-ACS — 2007年6月，European Heart Journal STEMI ACC/AHA Guidelines for the Management of STEMI — 2007年10月，Circulation

抗凝药物应用新观点 药物治疗 PCI时的抗凝治疗 荟萃分析表明伊诺肝素比UHF更有效且同样安全 ESC2007 抗凝药物应用新观点 药物治疗 荟萃分析表明伊诺肝素比UHF更有效且同样安全 OASIS 5 研究显示磺达肝癸钠的疗效不劣于伊诺肝素 OASIS 5 研究显示磺达肝癸钠降低出血发生率近50% 出血发生率降低可以显著降低死亡、MI和卒中的风险 PCI时的抗凝治疗 SYNERGY研究显示伊诺肝素不优于UHF ACUITY研究显示比伐卢定优于UHF/LMWH+ GP IIb/IIIa 受体拮抗剂

新型抗凝药物 磺达肝癸钠 – 获益明确优于依诺肝素 – 出血和缺血的相对风险显著降低 – 填补原先治疗建议中的空白 – 导管血栓问题 – PCI 患者使用UFH发生出血的风险“高于”磺达肝癸钠 比伐卢定 – 非双盲试验 – 非劣效性界值问题 – 不同研究方案的比较存在偏倚 – 随访结果表明，出血风险的降低对转归无影响

抗凝治疗 A B UA / NSTEMI 患者应尽快在抗血小板治疗的同时加用抗凝治疗 对选择侵入性治疗的患者，药物的有效性已经得到确认 伊诺肝素( Level of Evidence: A) UHF ( Level of Evidence: A) bivalirudin and fondaparinux (Level of Evidence: B ) I IIa IIb III B A New Drugs

随机试验 —— 伊诺肝素 vs. UHF NSTE-ACS的抗凝治疗 2018年12月31日星期一4时33分20秒2018年12月31日星期一4时33分20秒

有效性和出血性并发症 — 伊诺肝素 vs. UHF 30天死亡或心肌梗死

SYNERGY设计 Enoxaparin IV Heparin 早期侵入治疗 AHA/ACC 指南建议的其他治疗 高危ACS患者 2018年12月31日星期一4时33分20秒2018年12月31日星期一4时33分20秒 SYNERGY设计 高危ACS患者 以下3项至少具备2项: Age  60; ST  (transient) or ; (+) CK-MB or Troponin 60 U/kg  12 U/kg/hr (aPTT 50-70 s) 1 mg/kg SC Q12H Enoxaparin IV Heparin Randomize (n = 10,000) 早期侵入治疗 AHA/ACC 指南建议的其他治疗 (ASA, -blocker, ACE, clopidogrel, GP IIb/IIIa) 25% in Cath lab within 6h 主要终点: 30天死亡与MI The SYNERGY trial investigator, JAMA, 2004, 292:45-54.

伊诺肝素比UHF更有效且同样安全 降低死亡率或心肌梗死 SYNERGY JAMA 2004;292:45 Am Heart J 2005;149:581

INTERACT研究 ACS Patients (n= 746) 2018年12月31日星期一4时33分20秒2018年12月31日星期一4时33分20秒 INTERACT研究 ACS Patients (n= 746) ST  >0.1mV, or Biomarker +ve (CKMB > 1x, Tn > 3x Ref) ASA + IV Eptifibatide for 48 hrs UFH Target aPTT 1.5-2.5 x Enoxaparin 1mg/kg q 12h Baseline 48, 96 hr 12-lead ECG 96 hr continuous 3 channel ST segment monitoring 30 day bleeding and ischemic events Goodman, et al. Circulation, 2003, 107:238-44.

INTERACT研究 非CABG大出血 Goodman, et al. Circulation, 2003, 107:238-44. 2018年12月31日星期一4时33分20秒2018年12月31日星期一4时33分20秒 INTERACT研究 非CABG大出血 Goodman, et al. Circulation, 2003, 107:238-44.

INTERACT研究 连续心电监测心肌缺血 Goodman, et al. Circulation, 2003, 107:238-44. 2018年12月31日星期一4时33分20秒2018年12月31日星期一4时33分20秒 INTERACT研究 连续心电监测心肌缺血 Goodman, et al. Circulation, 2003, 107:238-44.

INTERACT研究 30日无事件（死亡与心肌梗死 ）生存率 2018年12月31日星期一4时33分20秒2018年12月31日星期一4时33分20秒 INTERACT研究 30日无事件（死亡与心肌梗死 ）生存率 Goodman, et al. Circulation, 2003, 107:238-44.

SYNERGY PCI 研究 依诺肝素不优于UHF 4687例接受PCI的高危ACS患者随机分为UFH和依诺肝素组 2018年12月31日星期一4时33分20秒2018年12月31日星期一4时33分20秒 SYNERGY PCI 研究 依诺肝素不优于UHF 4687例接受PCI的高危ACS患者随机分为UFH和依诺肝素组 主要终点: 30d死亡与MI Presented at ACC, 2005.

SYNERGY PCI 研究 依诺肝素不优于UHF 出血风险 Presented at ACC, 2005. 2018年12月31日星期一4时33分20秒2018年12月31日星期一4时33分20秒 SYNERGY PCI 研究 出血风险 Presented at ACC, 2005.

随机试验 — 直接的凝血酶抑制剂与肝素 直接凝血酶抑制剂 LMWH/UHF

Xa因子抑制剂 在结构上与肝素和低分子肝素同凝血酶的结合部位相似-五糖衍生物 选择性、迅速、可预测地抑制Xa因子 璜达肝癸钠 (戊糖) Arixtra（fondaparinux sodium）戊聚糖钠 分子量为1728d, 是第一个发现 / 人工合成的选择性 Xa 因子抑制剂 2-3 h 达峰值，半衰期 15 h 固定剂量 （2.5mg/d) , 不需要监测 在结构上与肝素和低分子肝素同凝血酶的结合部位相似-五糖衍生物 选择性、迅速、可预测地抑制Xa因子 不引起凝血因子Ⅱa失活，对血小板功能也无作用 1 Xa因子 ---- 50凝血酶

在ACS后9天戊聚糖钠与伊诺肝素同样有效 戊聚糖钠 1 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0.06 2 3 伊诺肝素 累 计 OASIS 5 在ACS后9天戊聚糖钠与伊诺肝素同样有效 1 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0.06 2 3 伊诺肝素 累 计 事 件 率 时间 (days) 戊聚糖钠 4 5 6 7 8 9 HR 1.01 (0.90-1.13) OASIS-5 Investigators. N Engl J Med. 2006;354:1464-76.

安全性：显著降低严重出血并发症 严重出血事件 累 计 事 件 率 风险比（HR） 0.52 (95% CI, 0.44 ~0.61) OASIS 5 严重出血事件 0.06 伊诺肝素 累 计 事 件 率 0.04 HR 0.52 (0.44-0.61) P < 0.001 0.03 0.02 0.01 戊聚糖钠 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Time (days) 风险比（HR） 0.52 (95% CI, 0.44 ~0.61) P<0.001 OASIS-5 Investigators. N Engl J Med. 2006;354:1464-76.

OASIS-5: 临床获益 9天 死亡、心肌梗死、顽固性缺血、严重出血事件 累 计 事 件 率 0.08 伊诺肝素 0.06 戊聚糖钠 2018年12月31日星期一4时33分20秒2018年12月31日星期一4时33分20秒 死亡、心肌梗死、顽固性缺血、严重出血事件 9天 HR 0.81 (0.73-0.89) 0.08 P < 0.001 累 计 事 件 率 伊诺肝素 0.06 戊聚糖钠 0.04 0.02 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Time (days) OASIS-5 Investigators. N Engl J Med. 2006;354:1464-76.

明显降低ACS后1个月的死亡率 Death/MI/RI* Death/MI Death† MI RI 8.0 6.2 2.9 3.9 2.2 OASIS 5 明显降低ACS后1个月的死亡率 2018年12月31日星期一4时33分20秒2018年12月31日星期一4时33分20秒 0.6 0.8 1 1.2 Death/MI/RI* Death/MI Death† MI RI Hazard ratio 8.0 6.2 2.9 3.9 2.2 戊聚糖钠 (n = 10,057) 8.6 6.8 3.5 4.1 伊诺肝素 (n = 10,021) % 戊聚糖钠 better 伊诺肝素 better *P = 0.13 †P = 0.02 Death at 30 days Day OASIS-5 Investigators. N Engl J Med. 2006;354:1464-76.

OASIS-5: 180 天的临床净效益 戊聚糖钠优于伊诺肝素 2018年12月31日星期一4时33分20秒2018年12月31日星期一4时33分20秒 死亡、心肌梗死、顽固性缺血、严重出血事件 20 0.10 0.05 0.15 40 60 伊诺肝素 Time (days) 戊聚糖钠 80 100 120 140 160 180 HR 0.86 (0.81-0.93) P < 0.001 Cumulative event rate 0.20 0.6 0.8 1 1.2 Hazard ratio (95% CI) 戊聚糖钠 better 伊诺肝素 better Death/MI/RI* 死亡/心梗I† 死亡† MI RI *P = 0.06 †P = 0.05 OASIS-5 Investigators. N Engl J Med. 2006;354:1464-76.

OASIS-5: 180 天的严重出血事件 戊聚糖钠少于伊诺肝素 累计风险 0.0 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0.06 20 40 60 80 100 120 140 160 180 HR 0.72 95% CI 0.63-0.82 p<<0.00001 伊诺肝素 戊聚糖钠 时间（天）

严重出血患者30/180天死亡率 0.2 0.15 0.1 0.05 30 60 90 120 150 180 天数 累计风险

出血性并发症减少可改善远期预后 出血及远期死亡率降低 OASIS 5 出血性并发症减少可改善远期预后 出血及远期死亡率降低

（戊聚糖钠）在ACS病人具有良好的抗凝作用和安全性 OASIS 5 OASIS-5: 临床获益 戊聚糖钠替代伊诺肝素治疗 1000 ACS 病人，可以预防: - 10 死亡或心肌梗死 - 4 卒中 - 25 严重出血事件 OASIS 5 研究明确证实了Xa 因子抑制剂 （戊聚糖钠）在ACS病人具有良好的抗凝作用和安全性

OASIS 5 OASIS-5 2018年12月31日星期一4时33分20秒2018年12月31日星期一4时33分20秒 戊聚糖钠与伊诺肝素相比的有益作用（明显降低死亡、心肌梗死或顽固性缺血的趋势、严重出血事件）在治疗的初期即可显现，并且这种作用可持续到研究的结束（6个月，P = 0.06 ) 6 个月的临床净效益（效益/风险比）： 联合终点（死亡、心肌梗死、顽固性缺血、严重出血事件）戊聚糖钠优于伊诺肝素( P < 0.001) OASIS-5 Investigators. N Engl J Med. 2006;354:1464-76.

指南新观点 出血会增加死亡、心肌梗死和卒中的风险 NSTE-ACS的急性期，严重出血发生率与死亡率同样高 ESC 2007 指南新观点 出血会增加死亡、心肌梗死和卒中的风险 NSTE-ACS的急性期，严重出血发生率与死亡率同样高 预防出血与预防缺血事件同等重要，并且可显著降低死亡、心肌梗死和卒中的风险 出血的风险分层应当成为决策过程中的一部分

ACUITY TRIAL 复合事件率 天数

ACUITY Clinical Outcomes at 30 d UFH or Enoxaparin + GP IIb/IIIa Bivalirudin + GP IIb/IIIa 14 12 11.7 11.8 10 8 7.7 7.3 6 5.7 5.3 4 2 复合事件 主要缺血事件 临床获益 Absolute Risk Reduction -0.4 0.4 -0.1 Hazard Ratio 1.07 0.93 1.01 95% CI 0.92–1.23 0.78–1.10 0.90–1.12 p 0.007* < 0.001* < 0.001* *p for noninferiority. Stone GW, et al. N Engl J Med 2006;355:2203–16.

指南抗凝治疗建议 除给予抗血小板治疗外，建议对所有患者进行抗凝治疗(I-A) 应根据缺血和出血事件发生的风险选择抗凝药物(I-B) 可供选择的抗凝药物：UFH、LMWH、磺达肝癸钠、比伐卢定 具体应用取决于所采取的策略：紧急侵入性治疗、早期侵入性治疗或保守治疗( I-B ) 采取紧急侵入性治疗策略时，应该立即开始使用UFH ( I-C )或依诺肝素( IIa-B )或比伐卢定( I-B )

抗凝治疗建议 非紧急情况下, 只要尚未决定采取早期侵入性治疗亦或保守治疗策略： 基于疗效／安全性，建议使用磺达肝癸钠( I-A) 依诺肝素的疗效／安全性低于磺达肝癸钠，仅当出血风险较低时才应该考虑使用(IIa-B) LMWH(依诺肝素除外)或UFH相对于磺达肝癸钠的疗效／安全性尚不明确，故不建议这些抗凝药优先于磺达肝癸钠使用(IIa--B)

抗凝治疗建议 行PCI时，若最初使用的抗凝药物是UFH ( I-C)、依诺肝素( IIa-B)或比伐卢定( I-B)，应在术中继续使用；若使用磺达肝癸钠，必须加用标准剂量的UFH( 50~100IU/kg，单次注射)( IIa-C) 侵入性治疗后24h内可以停用抗凝药物( IIa-C)。采取保守治疗时，磺达肝癸钠、依诺肝素或其他LMWH可继续使用至患者出院( I-B)

抗血小板治疗 氯吡格雷的负荷剂量是600 mg还是300 mg，尚无定论 新型ADP 受体拮抗剂正在研发中（正在进行的试验有TRITON, PLATO, CHAMPION） 糖蛋白IIb/IIIa 受体抑制剂 预先使用或延期使用 ACUITY Timing试验无明确结果

抗血小板治疗 建议阿司匹林用于所有无禁忌证的NSTE-ACS患者，起始负荷剂量为160~325 mg(非肠溶型) ( I-A) ，长期维持剂量为75~100 mg ( I-A) 建议所有患者立即服用负荷剂量氯吡格雷300 mg，以后每日75 mg ( I-A )。除非有极高的出血风险，氯吡格雷应该持续应用12个月( I-A ) 有阿司匹林禁忌证的患者，均应该给予氯吡格雷替代 ( I- B)

抗血小板治疗 进行侵入性干预/PCI的患者，为了能更迅速地抑制血小板功能，可以使用氯吡格雷600mg负荷剂量(IIa-B) 已服用氯吡格雷又需要进行CABG的患者，在临床情况允许时，外科手术应推迟至停用氯吡格雷5天后进行(IIa-C)

糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂的应用建议 中高危患者，尤其是有肌钙蛋白升高、ST 段压低、或糖尿病者，建议在使用口服抗血小板药物的基础上，加用依替巴肽或替罗非班作为早期初始治疗(IIa-A) 应该根据缺血和出血的风险来选择抗血小板药物和抗凝药物的联合应用(I-B) 在冠状动脉造影前接受依替巴肽或替罗非班初始治疗的患者，PCI术中和术后应该维持使用原来的药物(IIa-B)

糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂的应用建议 未预先使用GPIIb/IIIa受体抑制剂而计划行PCI的高危患者，建议在血管造影后立即使用阿昔单抗(I-A) 。依替巴肽或替罗非班的使用效果尚未确定(IIa-B) 糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂必须与1种抗凝药物联合应用(I-A) 比伐卢定可以作为糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂UFH / LMWH的替代药物(IIa-B) 当病变解剖已确定且计划24小时内行PCI时，应用的糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂中，阿昔单抗最为安全(IIa-B)

2007年国际权威指南推荐对所有NSTE-ACS患者都应从急性期到长期持续使用氯吡格雷 2018年12月31日星期一4时33分20秒2018年12月31日星期一4时33分20秒 I IIa IIb III 2007年ESC NSTE-ACS指南对氯吡格雷的推荐 所有患者立即给予300mg负荷剂量氯吡格雷，再以每天75mg维持剂量 治疗。 除非有极高出血风险，否则应维持使用12个月 阿司匹林禁忌，改用氯吡格雷 考虑进行介入或PCI治疗的患者，可采用600mg负荷剂量以更快达到 抑制血小板功能 A A B I IIa IIb III 2007年AHA/ACC NSTE-ACS 指南对氯吡格雷的推荐 如对阿司匹林过敏或胃肠道不耐受，应服用氯吡格雷（负荷剂量 300～600mg，维持剂量75mg/天） 采用介入治疗的患者在冠脉造影诊断之前应在阿司匹林的基础上 联合使用氯吡格雷（负荷剂量300～600mg，维持剂量75mg/天） 或静脉GP IIb/IIIa受体抑制剂。 采用保守治疗患者，应在其入院后尽早联合使用氯吡格雷（负荷 剂量300～600mg，维持剂量75mg/天）阿司匹林和抗凝治疗，至 少持续1个月，最好持续1年 A A A B

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