医学遗传学

染色体病（chromosomal disorder) 染色体数目或结构异常引起的疾病 分类： 常染色体病 性染色体病 染色体异常的携带者

第一节 染色体的发病概况 染色体病在临床上和遗传上特点： 染色体病患者均有先天性多发畸形（包括特殊面容）、生长、智力或性发育落后、特殊肤纹 绝大多数染色体病患者呈散发性，这类患者往往无家族史 少数染色体结构畸变的患者是由表型正常的双亲遗传而得，这类患者常伴有家族史。

一、染色体病的发生率 染色体异常常见于自发流产胎儿、高龄孕妇的胎儿、先天畸形或发育异常患者、不育或流产夫妇。其中以染色体数目异常为主，特别是非整倍体中的三体。

染色体异常发生率 异常类型 怀孕3个月以内流产 母龄＞35岁的胎儿 活 产 儿 异常核型（总） 数目异常 结构异常平衡 结构异常不平衡 50% 96％ — 4％ 2% 85％ 10％ 5％ 0.625% 60％ 30％

自发流产胎儿染色体异常发生率 类 型 近 似％ 非整倍体 45,X 20 常染色体单体 ＜1 常染色体三体（总计） 52 16三体 16 类 型 近 似％ 非整倍体   45,X 20 常染色体单体 ＜1 常染色体三体（总计） 52 16三体 16 18三体 3 21三体 5 22三体 其它三体 23 三倍体 四倍体 6 结构重排 4

自发流产胎儿染色体异常的再发风险 273 173(63％) 61(22％) 39(14％) 157(58％) 122(78％) 第一次流产 胎儿染色体 第 二 次 流 产 胎 儿 染 色 体 总 计 正 常 三 体 其它异常 总计 273 173(63％) 61(22％) 39(14％) 正常 157(58％) 122(78％) 18(11％) 17(11％) 三体 72(26％) 33(46％) 30(42％) 9(13％) 44(16％) 18(41％) 13(30％)

二、染色体分析的临床指征 染色体核型分析是确定患者染色体是否正常的主要方法，但由于染色体核型分析的工作量较大，故通常限于一些特殊面容、发育异常或有致染色体畸变因素接触史者等特殊临床指征的患者，

第二节 常染色体病（autosomal disease） 常染色体病： 由常染色体数目或结构异常引起的疾病 三体综合征 单体综合征 部分三体综合征 部分单体综合征 嵌合体等

1866年由英国医生J Down首先描述，具有母亲生育年龄偏大和单卵双生的一致性两的特点。 一、Down综合征（Down Syndrome，DS） 1866年由英国医生J Down首先描述，具有母亲生育年龄偏大和单卵双生的一致性两的特点。

二、18三体综合征 （Edward syndrome） 临床特点 患者宫内生长迟缓，小胎盘及单一脐动脉，胎动少，羊水过多，95％胎儿流产； 严重畸形，出生后不久死亡，出生后1/3在1个月内死亡，50％在2个月内死亡，90％以上1岁内死亡，只有极个别病人活到儿童期；

临床特点 智力低下 肌张力亢进 头长枕部凸出、眼球小、耳廓畸形（动物耳）、唇裂和/或腭裂 特殊握拳状、摇椅样足 30％有通贯手、指弓形纹增多 先天性心脏病 肠息肉、腹股沟疝或脐疝 肾畸形、隐睾

18三体综合征枕部凸出、耳廓畸形

特殊握拳状 摇椅样足

见视频畸变染色体引起的疾病－18三体

核型与遗传学 80％患者为47,+18，发生与母亲年龄增大有关； 10％为嵌合型，46/47,+18； 10％为各种易位，主要是18号与D组染色体易位。

18三体综合征核型

三、13三体综合征 （Patau syndrome) 临床特征 99％以上的胎儿流产， 出生后45％患儿在1个月内死亡，90％在6个月内死亡

临床特征 严重智力 小头畸形、虹膜缺损、偶有独眼或无眼畸形、耳低位伴耳廓畸形、唇裂/腭裂 多指、特殊握拳状、多趾、足内翻通贯手、atd角增大 肌张力异常 各种类型心脏病 胃肠道畸形 肾畸形、隐睾双阴道、双角子宫

13三体综合征

核型与遗传学 80％的病例为游离型13三体 ； 其次为易位型，从13q14q为多见 ； 少数病例为与正常细胞并存的嵌合型。　

13三体综合征核型

四、5p-综合征（ cri du cat syndrome） 临床特征 本病的最主要临床特征是患儿在婴幼儿期的哭声非常似小猫的咪咪声，有关研究认为是喉部畸形、松驰、软弱所引起，但也有认为是中枢神经系统器官性或功能性病变引起呼气时喉部漏气所致。

临床特点 严重智力低下 小头、满月脸 脑萎缩、脑积水 小阴茎、小睾丸、隐睾、肾畸形

见视频畸变染色体引起的疾病-cri du cat syndrome

本病是5p15缺失引起，80％为单纯缺失，10％为不平衡易位引起。 核型与遗传学 本病是5p15缺失引起，80％为单纯缺失，10％为不平衡易位引起。

5p15缺失

几种常见染色体病的主要临床特征 发生部位 临 床 表 现 21三体综合征 18三体综合征 13三体综合征 5p-综合征 神经系统 临 床 表 现 21三体综合征 18三体综合征 13三体综合征 5p-综合征 神经系统 严重智力低下、肌张力低下 智力低下、肌张力亢进 严重智力低下、肌张力异常 严重智力低下   头部 小头畸形、枕部扁平 头长、枕部凸出 小头畸形 小头、满月脸、脑萎缩、脑积水 颈部 颈短、颈蹼 颈短 眼部 眼距宽、外眼角上斜、内眦赘皮 眼距宽、内眦赘皮、 眼球小 虹膜缺损、偶有独眼或无眼畸形 外眦下斜 耳部 耳廓小、低位 耳廓畸形（动物耳）、低位 耳低位伴耳廓畸形 耳低位 鼻部 鼻梁低平 塌鼻梁 口部 张口伸舌、流涎 小口、小颌、唇裂和/或腭裂 唇裂/腭裂 小颌、腭弓高牙错位咬合 心脏 先天性心脏病（房中隔缺损与房室畸形常见） 95％以上有先天性心脏病 各种类型心脏病 腹部 胃肠道畸形 肠息肉、腹股沟疝或脐疝 泌尿、 男性可有隐睾 肾畸形、隐睾 小阴茎、小 生殖系统 男性无生育力 双阴道、双角子宫 睾丸、隐睾、肾畸形 手 短而宽、第5指桡侧 弯、短 特殊握拳状 多指、特殊握 拳状如18三体 手小 足 短而宽、第1、2趾间距宽 摇椅样足 多趾、足内翻 足小 皮肤纹理 通贯手、atd角增大、第5指一条褶纹 30％有通贯手指弓形纹增多形纹增多 通贯手、atd角增大、指弓

五、微小缺失综合征（small deletion syndrome） 由于染色体上一些小带的缺失所引起的疾病 缺失可通过高分辨染色体分析或FISH检测确定

常染色体微小缺失综合征 疾病名称（OMIM#） 基因定位 主要临床症状 遗传学 Langer-Giedion综合征（150230） 8q24.1 毛发稀疏、皮肤松弛、多发性骨疣、小头、智力低下 AD Beckwith- Wiedemann综合征（130650） 11p15 巨人、巨舌、脐疝、低血糖、常发肾上腺肿瘤 不规则显性，所有11p15重排都是由母亲遗传而来 Wilms瘤（194070） 11q13 肾肿瘤、双侧无虹膜、泌尿道畸形、智力低下 WAGR综合征 （109210） 同上 视网膜母细胞瘤（180200 ） 13q14.2-14.3 儿童期眼部肿瘤，有染色体缺失者多有小头畸形、智力低下 Prader-Willi综合征（176270） 15q11-13 智力低下、肌张力低、性腺发育低下、肥胖手足小、身材矮 缺失的染色体是父源的 Angelman综合征（234400） 面孔似“快乐木偶”、 智力低下、肌张力低过度笑容、癫痫 缺失的染色体是母源的 Miller-Dieker综合征（247200） 17p13 智力及发育低下、无脑回、耳畸形、50%有先天心脏缺陷 可能有染色体缺失,缺失的染色体主要来自父亲 Alagille综合征（118450） 20p11 神经体征、学习困难主动脉狭窄、肺动脉瓣狭窄、脊椎异常 Di-George Sprintzen综合征（188400） 22q11 胚胎第三、四咽囊和第四腮弓发育缺陷、甲状腺机能减退、免疫缺陷、特殊面容等 AD母源缺失  

Angelman综合征：15q11-13 面孔似“快乐木偶”、 智力低下、肌张力低过度笑容、癫痫 缺失的染色体是父源的

Prader-Willi综合征：15q11-13 缺失的染色体是母源的 智力低下、肌张力低、性腺发育低下、肥胖手足小、身材矮

第三节 Down综合征 一、 Down综合征的发生率 新生儿的DS发生率约为1/1000～2/1000；发生率随母亲生育年龄的增高而增高，尤其当母亲年龄大于35岁时，发生率明显增高。这是由于产妇年龄越大，人体包括卵巢所承受的各种有害物质的影响也就越多，这些因素都会导致卵细胞异常，导致染色体在细胞分裂过程中出现不分离现象。

新生儿与胎儿中Down综合征的发生率与母龄关系 母亲年龄 发 生 率 出 生 时 羊水(16周) 绒毛(9-11周) 15~19 1/1250   20~24 1/1400 25~29 1/1100 30 1/900 31 32 1/750 33 1/625 1/420 34 1/500 1/325 35 1/350 1/250 1/240 36 1/275 1/200 1/175 37 1/225 1/150 1/130 38 1/120 1/100 39 1/140 1/75 40 1/60 41 1/85 1/40 42 1/65 1/45 1/30 43 1/50 1/35 1/25 44 1/20 ≥ 45 1/10  

二、DS的表型特点 是一种很明确的综合征 多数情况下，都是新发生的、散在的病例 同卵双生具有一致性 男性患者没有生育力，而极少数女性患者可生育 随母亲年龄增加该病的发生率也升高，尤其当母亲大于35岁时发病率明显升高 患者免疫功能缺陷、易患先天性心脏病 表型特征的表现度不同 急性白血病死亡率增加了20倍

Down综合征的临床特征 特征 频率(％) 斜眼裂 82 颈部皮肤松弛 81 腭窄 76 身材矮小 75 多动 73 鼻梁扁平 68 第1,2趾间距宽 手短而宽 64 颈短 61 齿畸形 内眦赘皮 59 第5指短 58 张口 第5指内弯 57 Brushfield斑 56 舌有沟 55 通贯掌 53 耳廓畸形 50 舌外伸 47  

见视频畸变染色体引起的疾病－21三体

产生原因 生殖细胞形成过程中的减数分裂不分离（母方的病例约占95％，另5％见于父方，且主要为第一次减数分裂不分离）。 三、Down综合征的遗传分型 游离型 核型 47，XX（XY），+21 产生原因 生殖细胞形成过程中的减数分裂不分离（母方的病例约占95％，另5％见于父方，且主要为第一次减数分裂不分离）。

易位型 如：-14,+t(14q21q)，其次为G/G易位） 核 型 （D/G易位最常见，核型为46,XX（XY）， 如：-14,+t(14q21q)，其次为G/G易位） 产生原因 增加的一条21号染色体与D组或G组的一条染色体发生罗伯逊易位；如果是由亲代传递而来的，其双亲之一通常是表型正常的染色体平衡易位携带者

染色体平衡易位携带者及其子女核型图解

21/21平衡易位携带者及其子女核型图解

患有Down综合征儿童中的易位发生率 母亲年龄30岁以下 母亲年龄30岁以上 总 病 人 数 易位人数 总病 人数 散发性 遗传性 未检查双亲 1431 69 32 14 1058 7 5 4 总数 115=8.04% 16=1.51%

嵌合型 核 型 47,XX（XY），+21/46,XX（XY） 产生原因 生殖细胞减数分裂不分离，继而因分裂后期染色体行动迟缓引起部分细胞超数的染色体发生丢失合子后（post-zygotic）有丝分裂不分离.

四、Down综合征发生的分子机制

21q各区带特定标记与相关表型 染色体分带 特定标记 相关的21三体表型 q11.1 D21S16 D21S13 D21S4 q21   q21 D21S52 D21S59 D21S1 智力发育迟缓（次要作用） D21S11 D21S8 D21S18 APP D21S54 q 22.1 D21S93 SOD1 D21S82 D21S58 D21S65 D21S17 q22.2 D21S55 智力发育迟缓（主要作用）、肌张力低下、关节松弛、身材矮小9种外貌特征（面、手、足） D21S3 HMG14 6种外貌特征（面、皮纹） q22.3 ETS2 D21S15 MX-1\2 先天性心脏疾患 BCE1 D21S19 D21S42 CBS CRYA1 PFKL CD18 COL6A1\2 S100B

Down综合征表型在21号染色体的区域定位

21号染色体上与DS表型相关的基因 与智力发育迟缓相关的基因 DSCAM ADNP DSCR1

DS细胞粘附分子（Down syndrome cell adhesion molecule，DSCAM）基因： 定位于21q22.2-22.3 编码一种细胞粘附分子，表达在成人脑组织中，参与神经系统分化，与DS中枢和外周神经缺陷有关。 在胚胎和7.5～10周胎儿心脏组织中表达，其过度表达与DS的先天性心脏病发生也有关系。

活性依赖性神经保护蛋白（Activity dependent neuroprotive protein，ADNP）基因： 在海马、大脑皮质和小脑中表达， 是一新型的热休克蛋白，它为DS提供一个该机体所缺乏的保护作用

DCR1基因： 该基因位于21q21.1-22.2，在胎儿及成人心脏中高度表达。 DSCR1在体内参与调节神经递质和激素释放、突触形成和基因转录等，因此推测DSCR1可能与DS的学习和行为变化有关。

与先天性心脏缺陷（congenital heart defects，CHD）有关的基因 COL6A1/2基因 KCNE-2基因

COL6A1/2基因： 该基因位于21q22.3，该区编码的蛋白包含一个威勒布兰特因子（von willebrand factor)基因， 该基因具有连接胶原的特性，可与胶原Ⅵ四聚体连接构成特征性串珠状丝。

KCNE-2基因： 在成人心脏中高度表达，在骨骼肌中也有少量表达， KCNE-2参与形成心脏电压依赖型K+通道，其异常可能与CDH有关。

与白血病有关的基因： 白血病在DS患者中的发生率较正常人高约20倍，最常见的类型是急性淋巴细胞白血病（ALL）。 AML基因位于21q22.1，AML1在造血中起关键作用。

与肌张力低下有关的基因： MNBH/DYRK1 MNBHa在各组织中广泛表达，而MNBHb只表达于心脏和骨骼肌中。

五、Down综合征的诊断、治疗及预防 诊断 临床筛查 染色体检查 血液学改变 酶的改变 治疗 预防

六、Down综合征遗传咨询 产前诊断 血清学“三联筛查” （AFP、UE3、HCG） 羊水、绒毛膜细胞染色体检查 检出平衡易位携带者

第四节 性染色体病（sex chromosome disease） 性染色体X或Y发生数目或结构异常所引起的疾病 临床表现较常染色体病轻

性染色体异常发病率 性别 疾 病 核 型 近似发病率 男 Klinefelter综合征 47，XXY 1/1000 48，XXXY 性染色体异常发病率   性别 疾 病 核 型 近似发病率 男 Klinefelter综合征 47，XXY 1/1000   48，XXXY 1/25000 其它（48，XXYY、49，XXXYY、嵌合型） 1/10000 XYY综合征 47，XYY 其它X或Y异常 1/1500 XX男性 46，XX 1/20000 总计 1/400 女 Turner 综合征 45，X 46，X，i(Xq) 1/50000 其它（缺失，嵌合） 1/15000 X三体综合征 47，XXX 其它X异常 1/3000 XY女性 46，,XY 雄激素不敏感综合征 46，XY 1/650

一、Klinefelter综合征 发生率 特征 核型与遗传学 治疗 男性新生儿中占1/1000～2/1000 身材高、睾丸小、第二性征发育差、不育 核型与遗传学 47,XXY ；46,XY/47，XXY；46,XY/48,XXXY 等 治疗

胡须阴毛稀少、成年后体表脂肪堆积似女性；皮肤细嫩；音调较高，喉节不明显；约25％病例有乳房发育 临床表现 患者四肢修长、身材高 胡须阴毛稀少、成年后体表脂肪堆积似女性；皮肤细嫩；音调较高，喉节不明显；约25％病例有乳房发育 外阴多数正常无畸形，体积为正常人的1/3；无精子；血浆睾酮仅为正常人的一半

见视频畸变染色体引起的疾病－47XXY

Klinefelter综合征典型核型

二、XYY综合征 发生率 1/900 核型 47，XYY 临床特点 患者表型一般正常，身材高大，大多数男性可以生育

三、多X综合征 发生率 在新生女婴中为1/1000 核型 47，XXX 临床表型 70%患者青春期第二性征发育正常，并可生育；另外30％患者的卵巢功能低下，原发或继发闭经，过早绝经，乳房发育不良。

四、Turner综合征 发生率 临床特点 预后及治疗 在新生女婴中约为1/5000 典型患者以性发育幼稚、身材矮小（120～140cm左右）、肘外翻为特征。 预后及治疗

临床表现： 性腺为纤维条索状，无滤泡、子宫，外生殖器及乳房幼稚型 身材矮小（120～140cm左右）、肘外翻为特征。后发际低，约50％有蹼颈。

见视频畸变染色体引起的疾病－45X

约55％病例为45，X，其次为各种嵌合型和结构异常的核型 核型和遗传学 约55％病例为45，X，其次为各种嵌合型和结构异常的核型

核型：45, X

五、X染色体的结构异常 X短臂缺失（XXp-） Xp远端缺失患者有诸如身材矮小等Turner综合征的特征，但性腺功能正常；Xp缺失如包括整个短臂，则患者既有Turner综合征的体征，又有性腺发育不全。

X长臂缺失（XXq-） 缺失在q22远端以远者，一般仅有性腺发育不全，原发闭经，不育，而无其它诸如身材矮小等Turner综合征体征；缺失范围较大，包括长臂近端者，除性腺发育不全外，一些患者还有其它体征。

六、染色体正常的性发育异常 染色体正常，由于基因突变导致疾病。 真两性畸形 患者既有睾丸又有卵巢，内外生殖器间性，第二性征发育异常。

假两性畸形 女性假两性畸形 核型为46，XX。性腺为卵巢，内外生殖器呈间性，第二性征发育有男性化倾向。

例如：先天性肾上腺增生症 AR，定位于6p21.3的21羟化酶缺陷 患者第二性征呈男性化特征

男性假两性畸形 核型为46，XY。性腺为睾丸，内外生殖器呈间性，第二性征异常。部分有女性化表型。

例如：雄激素不敏感综合征 雄激素受体基因突变，XR

例如：雄激素合成障碍 AR遗传，有20，22碳链酶系、17羟化酶、3β-羟 脱氧酶、17，20碳链酶、17β-还原酶及5α-还 原酶缺陷。前3种酶缺陷影响皮质激素合成，也 属先天性肾上腺皮质增生症（CAH），并伴水盐 代谢紊乱。

例如：Smith-Lemili-Opitz syndrome 胆固醇合成酶缺陷，呈AR遗传，基因定位于 11q12.13。男性患者有隐睾、鼻短、鼻孔向前、 腭裂、多指、骨骼异常、幽门狭窄等。

约15％病例检出有SRY基因的突变，性腺呈条索状，外生殖器呈女性，第二性征不发育，体型瘦长，或高大丰满、乳房不发育，原发闭经。 XX男性综合征 约2/3病例中可检出SRY基因，临床表现类似Klinefelter综合征。 XY女性综合征 约15％病例检出有SRY基因的突变，性腺呈条索状，外生殖器呈女性，第二性征不发育，体型瘦长，或高大丰满、乳房不发育，原发闭经。

第五节 染色体异常携带者 染色体异常携带者 染色体异常携带者是指带有染色体结构异常，但染色体物质的总量基本上仍为二倍体的表型正常个体，也即表型正常的平衡的染色体结构重排者。 主要包括：易位、倒位两类

一、易位携带者 相互易位携带者 非同源染色体相互易位、同源染色体间的相互易位 。 罗氏易位携带者 同源罗氏易位、非同源罗氏易位

相互易位染色体在减数分裂中期Ⅰ形成四射体图解

相互易位携带者产生的18种配子及与正常配子受精后的合子类型 分离后配子类型 与正常配子受精后产生的合子类型 对位 AB CD 46，XX（XY）   AD CB 46，XX（XY），-2，-5，+der（2），+ der（5），t（2；5）（q21；q31） 邻位1 AB CB 46，XX（XY），-5，+der（5），t（2；5）（q21；q31） AD CD 46，XX（XY），-2，+der（2），t（2；5）（q21；q31） 邻位2 AB AD 46，XX（XY），-5，+der（2），t（2；5）（q21；q31） CB CD 46，XX（XY），-2，+der（5），t（2；5）（q21；q31） *AB AB 46，XX（XY），+2，-5 *CD CD 46，XX（XY），-2，+5 *CB CB 46，XX（XY），-2，-5，+2der（5），t（2；5）（q21；q31） *AD AD 46，XX（XY），-2，-5，+2der（2），t（2；5）（q21；q31） 3:1 AB CB CD 47，XX（XY），+der（5），t（2；5）（q21；q31） AD 45，XX（XY），-2，-5，+der（2），t（2；5）（q21；q31） CB CD AD 47，XX（XY），-2，+der（2），+der（5），t（2；5）（q21；q31） AB 45，XX（XY），-5 CD AD AB 47，XX（XY），+der（2），t（2；5）（q21；q31） CB 45，XX（XY），-2，-5，+der（5），t（2；5）（q21；q31） AD AB CB 47，XX（XY），-5，+der（2），+der（5），t（2；5）（q21；q31） CD 45，XX（XY），-2 *着丝粒与互换点之间发生交换

在第一次减数分裂中期将形成特有的倒位圈，经倒位圈内发生的奇数互换，将形成4种不同的配子。 二、倒位携带者 臂间倒位携带者 在配子形成中的第一次减数分裂中将形成特有的倒位圈，经过在倒位圈内的奇数互换，理论上将形成4种不同的配子。 　 臂内倒位携带者 在第一次减数分裂中期将形成特有的倒位圈，经倒位圈内发生的奇数互换，将形成4种不同的配子。

臂间倒位染色体在减数分裂时的遗传效应

臂内倒位染色体在减数分裂时的遗传效应