肝 硬 化 Cirrhosis of liver 浙江大学医学院附属第一医院 厉有名 zlym@zju.edu.cn

病例分析: 男性，53岁，因“反复腹胀二十余天”入院 。 患者二十余天前无明显诱因下出现腹胀，自感腹部明显隆起，饭后腹胀情况加重，小便量较前减少，偶有恶心及腹痛感，无发热畏寒，无肛门停止排气排便，无呕血黑便等不适。今为进一步诊治入住我院。 既往史、个人史、家族史等无殊。

查体 T 36.5°C P65bpm R 20bpm BP 124/65mmHg 神清，精神可，皮肤巩膜未见明显黄染，两肺呼吸音清，未及明显干湿啰音，心率可，律齐，未闻及明显瓣膜杂音，腹部明显膨隆，叩诊浊音，移动性浊音阳性，腹壁静脉无明显曲张，无压痛，无反跳痛，肝肋下未及，脾肋下2.0cm，下肢有轻度凹陷性水肿，神经系统病理征未引出。

辅助检查 血常规：白细胞计数 2.3×10E9/L，血红蛋白 123g/L，红细胞计数 3.94×10E12/L，血小板计数 60×10E9/L。 生化：总蛋白 64.6g/L，白蛋白 30.5g/L，胆碱酯酶 3281U/L，总胆红素 27.6μmol/L，直接胆红素 15μmol/L，间接胆红素 13μmol/L。 凝血功能：国际标准化比值 1.41，活化部分凝血活酶时间 37.3秒，凝血酶原时间 16.2秒。 超敏C反应蛋白 3.10mg/L ，红细胞沉降率测定(ESR)：血沉 6 术前四项：乙肝表面抗原阳性 尿常规、大便常规、肿标、ANA+ANCA等无殊

影像学检查 胸片：心影及主动脉影改变，请结合临床右下胸膜改变 上腹部B超：肝硬化，胆囊壁水肿，脾肿大，大量腹水。 腹部增强CT:肝硬化、门脉高压、脾大、大量腹水, 盆腔积液。慢性胆囊炎。

腹部CT

腹水检验 腹水常规检查：清晰度 清晰，外观 黄色，李凡他试验 阳性，红细胞 1500，白细胞 256，淋巴细胞 55，嗜中性细胞 45。 总蛋白测定： 1.78g/L。 乳酸脱氢酶测定： 42.00U/L。 肿瘤标志物：甲胎蛋白定量自动法10.5ng/ml，癌胚抗原自动法 ＜ 0.50ng/ml，糖抗原125发光法 638.4U/ml。 腺苷脱氨酶测定（腹水）：2.0U/L。 脱落细胞：阴性

诊治情况 肝硬化 肝功能失代偿期 脾大 腹水 入院后予以速尿+安体舒通利尿，易善复 护肝等对症支持治疗

Irreversible!? Definition Cirrhosis is the END result of hepatocellular injury that leads to both fibrosis and nodular regeneration through the liver. Irreversible!?

TDF抗病毒治疗可逆转肝硬化 N=641，替诺福韦 300mg/d 348名受试者有完整肝穿刺结果，且均完成240周的治疗 治疗1年和5年，Knodell 评分和 Ishak 评分均明显改善 Marcellin P, et al. Lancet 2013; 381: 468–75.

延长ETV治疗可逆转肝纤维化和早期肝硬化 重度纤维化或肝硬化的患者ETV长期治疗后肝纤维化得到了改善。在该队列研究中有10名患者Ishak纤维化评分为4、5或6，经长期治疗后9名患者均≤3，其中1例从基线时4分降至0分。 注: 线条代表每个病人 Chang TT, et al. Hepatology. 2010;52:886-893

长期抗病毒治疗可逆转肝纤维化/硬化 Reversal of cirrhosis: An achievable goal of hepatitis B antiviral therapy 研究 药物 e抗原状态 组织学检查数/试验人数 治疗时间（年） 纤维化评分下降人数（%） 肝硬化逆转人数 Ishak纤维化评分改善（≥1） （%） Dienstag et al. 2003 拉米夫定 阳性 63/267 3 12/19 (63%) 8/11 (73%) Rizzetto et al. 2005 阴性 48/76 8/18 (44%) 3/6 (50%) Hadziyannis et al. 2006 阿德福韦酯 46/125 4-5 29/46 (63%) 3/4 (75%) Chang et al. 2010 恩替卡韦 阳性和阴性 57/679 5 50/57 (88%) 4/4 (100%) Marcellin et al. 2012 替诺福韦 348/641 176/348 (51%) 71/96 (74%) Liaw, Y-F. J Hepatol. 2013;59:880-1. Lok AS, et al.Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2013; 10:199-200.

Introduction The clinical features of cirrhosis result from hepatic cell dysfunction, portosystemic shunting and portal hypertension. 临床表现为单一脏器病变、多系统受累; 以肝功能损害和门脉高压为主要表现。

Etiology: Hepatitis virus (HBV, HCV, HDV) Alcohol abuse Biliary Cirrhosis Toxic/Drug induced Autoimmune diseases Genetic/metabolic diseases Venous outflow obstruction Chronic right-sided heart failure Cryptogenic (隐原性） ……

HBV相关肝硬化自然史 ？ 代偿期肝硬化 代偿期和失代偿期肝硬化患者的5年生存率分别为84%和14%。 病毒复制活跃肝硬化 （HBV-DNA>2000 IU/ml） 无病毒复制活跃肝硬化 ？ ~10%/年 ~1.5%/年 HBsAg 消失 ~4%/年 7~10%/年 肝炎发作 14%年 ~6%/年 失代偿 ~8%/年 肝细胞癌 死亡或肝移植 ~15%/年 ~2%/年 1%/年 死亡原因包括：肝衰竭、HCC、静脉曲张破裂出血和自发性腹膜炎。 代偿期和失代偿期肝硬化患者的5年生存率分别为84%和14%。 Cheng-Yuan Peng, et al. J Hepatol. 2012;57:442-50.

Pathology & pathophysiology Histologic Classification: Micronodular: 3~5mm, ≯10mm ------alcoholic liver disease Macronodular 10~50mm ------viral liver disease Mixed forms

Pathology & pathophysiology Liver 再生结节 肝内血液 循环紊乱 广泛肝细胞 变性坏死 门静脉高压 肝内纤维化

肝纤维化机理: 肝细胞炎症坏死→单核巨噬细胞系统→细胞因子→贮脂细胞→肌成纤维细胞样细胞→分泌细胞外基质(ECM)→弥漫性肝纤维化

Pathology & pathophysiology Spleen Portal hypertension Chronic congestion fibrogenesis Splenomegaly 慢性淤血、脾索纤维组织增生——脾肿大

Pathology & pathophysiology Gastrointestinal Tract 门脉高压 消化道粘膜淤血 水肿、静脉曲张 门脉高压性 胃粘膜病变

Pathology & pathophysiology Kidney 轻者：肾小动脉痉挛性收缩; 重者：肾小管变性坏死，急性肾功能衰竭。

Pathology & pathophysiology Endocrine System 睾丸、卵巢、甲状腺、肾上腺皮质等多种内分泌腺萎缩和退行性变。

Portal hypertension Pressure of portal vein＞20cm H2O Portosystemic shunting （门体分流） Ascites （腹水） Endocrinal changes (内分泌改变) Hepatic encephalopathy（肝性脑病）

Pathphysiology: portal hypertension

Pathphysiology: ascites Portal hypertension 门静脉压力增高 Low plasma colloid osmotic pressure 血浆胶体渗透压降低 Disequilibrium of recycle of lymph fluid 肝脏淋巴液失平衡 Renal factors 肾性原因 Endocrinal factors 内分泌性原因

Clinical Manifestation Symptoms & Signs Lab Findings Imaging Studies Special Studies

Symptoms & Signs Compensation stage (代偿期): Symptoms are insidious & nonspecific Decompensation stage (失代偿期)： Deterioration of liver function（肝功能恶化） Portal hypertension（门脉高压） Systemic symptoms（全身症状）

Symptoms of Complications Upper GI Bleeding（上消化道出血） Hepatic encephalopathy（肝性脑病） Spontaneous bacterial peritonitis（自发性腹膜炎） Primary carcinoma of the liver（肝癌） Hepatorenal syndrome（肝肾综合征） Water-electrolyte disturbance（水电解质紊乱）

关注肝硬化引起的肝外病变! 46

肝肾综合征 肝硬化性骨病 门脉性肺动脉高压 肝硬化 肝硬化性心肌病 肝肺综合征 47

肝肺 综合征 (HPS) 肝脏受损或门静脉高压引起 肺内微血管发生改变 伴或不伴有低氧血症 肝硬化患者中，HPS发生率约为15%～30% 外周血PaO2<70mmHg或(PAO2-PaO2)>20mmHg 肝硬化患者中，HPS发生率约为15%～30% 48

严重肝病 临床表现 肺内血 管扩张 动脉氧 合不足 呼吸困难 紫绀 杵状指 直立性低氧血症 49

诊断标准 肝肺综合征(HPS) 脉搏血氧测定(SpO2) SpO2<95% 对比超声心动描记术(CTTE) 肺泡内血管扩张 血气分析 动脉血氧分压＜70mmHg 50

肝硬化性心肌病(CCM) 定　义 肝硬化患者无其他已知心脏疾病情况下，心脏结构、收缩和(或)舒张功能改变、并伴随电生理异常和血清学指标的变化。 Moller S, et al. J Hepatol 2010;53(1):179-90 51

临床表现 左心房肥厚 心脏排血量↑ 全身血管阻力↓ 心脏舒张功能↓ 左心室肥厚或扩张 Gao Yang, et al. Medical Recapitulate 2008; 14(2) 52

肌钙蛋白Ⅰ、B型钠尿钛(BNP)及其前体水平升高 诊 断 超声心动指数 E/A比值:筛查CCM最可靠 肝肺综合征 (HPS) 肝硬化性心肌病(CCM) 心脏电生理 30%～50%肝硬化患者QT间期延长 血清学检查 肌钙蛋白Ⅰ、B型钠尿钛(BNP)及其前体水平升高 53

POPH 门脉性肺动脉高压(POPH) ! 门静脉高压基础上发生 休息时平均肺动脉压(MPAP)>25mmHg 肺血管阻力(PVR)>240dynes·s/cm5 肺小动脉嵌入压(PAOP)<15mmHg或肺内血流梯度(TPG)>12mmHg ! 如患者MPAP>50mmHg,死亡率极高 54

临床表现 右心衰竭 最常见 疾病进展 疾病早期 用力后呼吸困难，并出现颈静脉怒张、腹水、下肢水肿 水肿、乏力、呼吸困难、腹胀、心悸、胸痛、晕厥等 除肝硬化的相关表现外，无特异性体征 Le Pavec, et al. Am J Respir Crit Care Med 2008;178:637–643 55

诊 断 临床表现 胸片 心电图 经胸腔多普勒超声心动图 肺动脉段凸出 电轴右偏 筛查中重度POPH： 右束支传导阻滞 敏感度：97% 右心室肥厚 筛查中重度POPH： 敏感度：97% 特异度：77% 56

肝肾综合征的诊断 肝硬化伴有腹水； 血清肌酐>1.5 mg/dL； 在停用利尿剂至少2周并予以白蛋白扩容治疗后，血清肌酐无改善（降低值< 1.5 mg/dL）。白蛋白的推荐治疗剂量为1g/Kg体重/d至最高达100 g/d。 无休克发生； 当前或近期未使用过肾毒性药物； 无肾实质疾病 [如无蛋白尿>500 mg/d，镜下血尿（<50 红细胞/高倍视野）和/或肾脏B超异常]。 Lee JM, et al. J Gastroenterol Hepatol 2009, 24: 1494.

肝肾综合征 相关因素： 诊断： 治疗： 预防： 感染、消化道出血、腹水 肾小管重吸收钠和尿浓缩功能均正常（与急性肾衰相鉴别） 血管收缩剂、白蛋白、TIPS、肝移植 预防： 防止/纠正血容量减少或血管扩张、防止感染等 AASLD. Postgraduate course 2009.

肝硬化性骨病 骨折 骨质疏松 肝硬化 慢性胆汁淤积 钙缺乏 Vit D缺乏 锻炼缺乏 体质指数(BMI)低 性腺功能减退 酒精/药物作用 59

临床表现 慢乙肝或丙肝所致肝硬化 终末期PBC PBC 骨质疏松 骨折 骨密度正常 41% 35% 28% 21% 20%～30% 7% ～14% 骨质疏松 骨折 骨密度正常 60

临床表现与诊断 研究报告 肝硬化患者体内骨质减少可能 　　　　与胆汁淤积或胆红素升高有关 　　　　与年龄、性别无关 骨质疏松症筛查 骨密度检查 61

肝 性 脊 髓 病

概述 肝性脊髓病 Hepatic Myelopathy 又称门-腔分流性脊髓病，是肝病的一种特殊类型的神经系统并发症，以缓慢进行性痉挛性截瘫为特征，脊髓侧索和后索脱髓鞘病理改变为主。 Hepatic Myelopathy

发病机制 慢性中毒 营养不良 免疫因子 确切机制并不清楚，目前存在以下几种学说。 肝脏解毒功能不全或分流术后，氨基酸代谢产物直接进入血循环及神经组织，致神经细胞代谢功能紊乱。 慢性中毒 肝硬化和门脉高压破坏肠肝循环、B族维生素吸收障碍影响神经细胞能量供应，导致脊髓脱髓鞘改变。 营养不良 病毒感染； 高度病毒免疫反应导致血管炎； 两者均存在 免疫因子

临床表现 脊髓病期 肝性脑病期 神经症状前期 又称痉挛性截瘫期。 由双下肢无力、行走困难开始，逐渐发展为对称性痉挛性截瘫及病理征阳性。 　又称痉挛性截瘫期。 　由双下肢无力、行走困难开始，逐渐发展为对称性痉挛性截瘫及病理征阳性。 反复出现一过性脑病症状：情绪、行为、智力、精神异常；自主神经症状及其他精神症状。生活可自理。 男患者居多，原因未知（AIDS 2005, 19 (suppl 3):S93–S98）。 主要为慢性肝损害、肝功能失代偿的表现 65

诊断 目前肝性脊髓病诊断尚无统一标准，主要有以下几点： 1 2 3 4 5 有急慢性肝病史和临床表现及肝功能异常，可有反复发作的肝性脑病。 有门体静脉分流（手术或自然分流）。 起病隐袭、发展缓慢、进行性以双下肢为主的不完全痉挛性瘫痪；一般无肌萎缩、感觉障碍和括约肌功能障碍 3 脑脊液正常，肌电图呈上运动神经元损害，脊髓正常或颈胸髓T2W2像异常。 4 5 除外其他原因所致的脊髓病变。

鉴别诊断 肌萎缩侧索硬化症 脊髓多发性硬化 亚急性脊髓联合变性 肝豆状核变性 遗传性痉挛性截瘫 脊髓肿瘤 急性脊髓炎 其他脊髓病变

Lab Findings Blood chemical studies Albumin, globulin（白/球比例倒置） AST/ALT r-GT

Lab findings Indicators for liver fibrosis PⅢP（Ⅲ型前胶原氨基末端肽） Type III collagen (Ⅲ型胶原) laminin (层粘蛋白) Hyaluronic acid (透明质酸)

Imaging Studies Barium(钡) study:食管及胃底静脉曲张 BUS: 肝损害及门脉高压的特点 门脉>13mm, 脾静脉>8mm CT MRI

Special Examination Endoscopy（内镜） Laparoscopy（腹腔镜） Liver biopsy（肝活检）

Diagnosis History Symptoms & signs Lab findings Imaging studies hepatic dysfunction（肝功能失代偿表现） portal hypertension（门脉高压表现） liver is enlarged with nodular edge, et al Lab findings Imaging studies Liver pathology: pseudo-nodular（假小叶形成）

Diagnosis Etiology: viral, alcoholic, genetic…… Pathology: micro-, macro-, mixed Reserved liver functions: Child-Pugh Classification Complications

并发症 储备功能 病理 病因 完整的诊断

Differential Diagnosis Hepatomegaly (肝肿大) Splenomegaly (脾肿大) Ascites（腹水） Upper GI bleeding（上消化道出血） Psychiatric symptom（精神症状）

Treatment General therapies （一般治疗） Antifibrotic therapies （抗纤维化治疗） Treatment of complications （并发症治疗）

General therapies Diet： Rest: High calories （高热量） Adequate protein （足够蛋白） Sodium restriction （限钠） Abstinence from alcohol （戒酒） Vitamin supplementation （补充维生素） Rest:

Antifibrotic Therapies Colchicine (秋水仙碱) Interferon-γ (γ-干扰素) prolyl 4-hydroxylase inhibitor (脯氨酸羟化酶抑制物) Traditional medicine (中医中药)

Treatment of complications Upper GI bleeding （上消化道出血） Portal hypertension （门脉高压） Spontaneous bacterial peritonitis （自发性腹膜炎） Hepatic encephalopathy （肝性脑病） Hepatorenal syndrome （肝肾综合征） Water-electrolyte disturbance （水-电解质紊乱）

门脉高压的治疗 1、药物 缩血管：血管加压素、生长抑素、 非选择性阻滞剂 扩血管：单硝酸酯、钙拮抗剂、 1阻滞剂 2、手术：分流、断流、脾切除

自发性腹膜炎的治疗 早期：一经诊断，迅速治疗 联合：阴性杆菌，兼顾球菌 足量 疗程足够：不少于2周

Treatment of Ascites Sodium restriction (限盐) Diuretics (利尿) Large-volume paracentesis (穿刺) Operation: TIPS Peritonevenous shunts Liver transplantation TIPS

难治性腹水的治疗 难治性腹水的治疗现状 1、腹水的超滤回输(Ultrafiltration of Ascitic Fluid) 2、大量穿刺放腹水(Large Volume Paracentesis) 3、腹腔颈静脉分流术(Peritoneovenous Shunting) 4、门腔（吻合）分流术(Portacaval Shunting) 5、经颈静脉肝内门体分流术(Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt) 6、肝移植(Liver Transplantation)

Treatment of GI bleeding Acute resuscitation Emergent endoscopy Pharmacologic therapy Antibiotic prophylaxis (预防性) Octreotide (生长抑素) Lactulose (乳果糖) Vitamin K Ballon tube tamponade (三腔二囊管) Surgical procedures

肝肾综合征的治疗 避免诱因 限制水的入量 提高胶体渗透压，扩容基础上利尿 改善肾血流量：多巴胺

肝性脑病的治疗 见下一课时<肝性脑病>

肝干细胞移植 肝源性肝干细胞 肝卵圆细胞、成熟肝细胞、小肝细胞、胎肝干细胞 非肝源性肝干细胞 胚胎干细胞、骨髓造血干细胞、胰腺干细胞、脐带血干细胞等 肝干细胞来源包括：肝源性肝干细胞、非肝源性肝干细胞

肝干细胞移植 穿刺至脾实质内移植 经脾动脉脾内移植 经肝动脉肝内移植 经门静脉／肠系膜上静脉肝内移植 移植途径包括：穿刺脾实质内移植经脾动脉脾内移植经肝动脉肝内移植经门静脉／肠系膜上静脉肝内移植 经门静脉／肠系膜上静脉肝内移植

肝干细胞移植 肝干细胞体外分离培养、鉴定等方面的技术未完全成熟。 肝干细胞的分化演变的调控机制尚未完全阐明。 肝干细胞分化为成熟肝细胞和肝癌细胞的分水岭不明。 有临床症状缓解不满意，出现严重并发症的例子。 肝干细胞体外分离培养、鉴定等方面的技术未完全成熟。 肝干细胞的分化演变的调控机制尚未完全阐明。 长期疗效不详。 A 51-year-old woman was diagnosed with a diffuse cerebral large cell lymphoma. During the period of a combined chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation with multiple blood donations, an acute hepatitis without hepatitis C antibodies was diagnosed. Sixteen months after the transplantation, liver cirrhosis appeared with circulatory bypass.

Prognosis Factors determining survival: Etiology: viral hepatitis Gender：male Jaundice Ascites Serum albumin: ＜25g/L Upper GI bleeding Cachexia (恶病质) Coagulopathy (凝血紊乱)

临床评估：肝脏功能及其代偿能力 肝脏生化学指标 ICG试验 Child-Pugh分级 MELD模型：评估各种肝硬化近3月的死亡风险 R=3.8×ln[胆红素(mg/dL)]+11.2×ln(INR)+9.6×ln[肌酐(mg/dL)]+6.4×(病因：胆汁性或酒精性0，其他1) Child-Pugh A、B、C级肝硬化患者的1年生存率分别为100%、80%和45%

思考题: 肝硬化的发病机制研究进展？ 肝硬化的并发症有哪些？

That’s all!