第九章 物质代谢的联系与调节 Interrelationships & Regulations of Metabolism 生物化学与分子生物学教研室 赵 晶

核苷酸代谢 1. 各代谢途径是否孤立?　　　　　　 2. 各代谢途径是否不变?　　　　　　 糖代谢 脂类代谢 氨基酸代谢 生物氧化

　学习内容与要求　 说出　 物质代谢的特点 细胞水平的代谢联系 组织水平的代谢联系 物质代谢的调节 阐述　 阐述　 40 min 运用　 40 min

讲 授 提 纲 第一节 物质代谢的特点 物质代谢的特点 细胞水平的代谢联系 组织水平的代谢联系 物质代谢的调节 讲 授 提 纲　　　　　 第一节 物质代谢的特点 物质代谢的特点 细胞水平的代谢联系 组织水平的代谢联系 物质代谢的调节 Characteristics of Metabolism

1. 各组织器官代谢各具特色 代谢的酶系分布不同　　　

组织器官代谢是否保持不变？ 糖 代 谢 饱食 合成肝糖原 短期饥饿 分解肝糖原 长期饥饿 糖异生 糖代谢在变化——调节血糖

2. 物质代谢具有可调节性 饥饿　　 我 变 故 在　　　 高脂饮食　　 变 疾病　　 激素　　 药物　　 限速酶

无机盐 消化吸收 中间代谢 废物排泄 脂类 核酸 糖类 维生素 蛋白质 板书：crosstalk 细胞　　

知识扩展：metabolic network 3. 整体性 知识扩展：metabolic network 　

4. 各种代谢物均具有各自的代谢池 (metabolic pool) 食物 肝糖原 非糖物质 血糖 3.89-6.11 mmol / L 氧化分解 CO2+H2O　　 肝、肌糖原　　 其它糖　　 脂、氨基酸　　 合成 磷酸戊糖途径 转变 食物 肝糖原 非糖物质 糖异生 分解 消化吸收 血糖 3.89-6.11 mmol / L

5. 机体能量利用的共同形式是ATP ADP+Pi 直接供能 ATP 释放能量 营养物 分解 营养物 分解 ATP 板书：NADH,FADH2,NADPH 思考：Why not GTP / CTP / UTP ?

讲 授 提 纲　　　　　 物质代谢的特点 细胞水平的代谢联系 组织水平的代谢联系 物质代谢的调节

？ 第二节 细胞水平的代谢联系 糖 能量代谢 物质转变 蛋白质 脂肪 第二节 细胞水平的代谢联系　　 Interrelationships among Metabolic Pathways of Carbohydrates, Lipids and Proteins 糖 能量代谢 物质转变 ？ 蛋白质 脂肪

一、能量代谢的联系 共同中间产物 共同最终代谢通路 三大营养素 糖 TCA 乙酰CoA 脂肪 蛋白质 ATP 三种能源是否同时利用？ 2H 氧化磷酸化 乙酰CoA 脂肪 蛋白质 CO2 ATP 三种能源是否同时利用？　　　　　　

以一种物质氧化供能为主 饥饿 脂类能源 蛋白质(辅助能源) 饱食 糖类能源 脂 酸 酮体 乙酰CoA 饥饿 脂类氧化供能 葡萄糖 TCA TCA 饥饿　脂类氧化供能 糖类能源 葡萄糖 　　　　蛋白质辅助供能 饱食　糖氧化供能 饱食

饥饿时蛋白质分解补充TCA中间物 TCA Glu 乙酰CoA Asp 草酰乙酸 Arg His α- 酮戊二酸 Pro Tyr Val Ile Met Thr 延胡索酸 琥珀酸

二、物质转变的联系 1.糖与脂肪 糖可转变为脂肪 脂肪绝大部分不可变为糖 甘油 甘油 乙酰CoA 脂酸 脂酸 乙酰CoA 丙酮酸脱氢酶 不可逆 　　　 乙酰CoA 脂酸 脂酸 乙酰CoA

2.糖与氨基酸 糖可转变为非必需aa 大多数 aa 可转变为糖 生糖/ 生糖生酮 生酮 α-酮酸等 18 α-酮酸等 12

3.脂肪与氨基酸 aa可转变为脂肪 脂肪绝大部分不可变为aa　 甘油 脂酸 乙酰CoA 糖 甘油 脂酸 乙酰CoA 糖

4.糖 氨基酸 核苷酸　　　 磷酸戊糖途径 甘氨酸 天冬氨酸 谷氨酰胺 一碳单位

物质转变的联系 糖 脂肪 18 12 核酸 蛋白质

葡萄糖 脂肪 胆固醇、酮体 Leu、Lys Glu 甘油 脂 酸 Ala Trp Ser Gly Thr Cys 磷酸二羟丙酮 丙酮酸 乙酰CoA 胆固醇、酮体 Leu、Lys Asp Glu Arg His Pro 草酰乙酸 α- 酮戊二酸 Val, Ile, Met, Thr Tyr Pro 延胡索酸 琥珀酸

讲 授 提 纲　　　　　 物质代谢的特点 细胞水平的代谢联系 组织水平的代谢联系 物质代谢的调节

Interrelationships of Metabolism of Important Tissues & Organs 第三节 组织水平的代谢联系 Interrelationships of Metabolism of Important Tissues & Organs 肝　物质代谢的枢纽 肝糖原　糖异生 脂类合成　酮体合成 血浆脂蛋白代谢 尿素生成 生物转化解毒 氨基酸代谢 肝胆生化 脂代谢 糖代谢

心　多种能源有氧氧化为主 游离脂酸 游离脂酸 葡萄糖 酮体 乳酸

脑　耗能的主要器官 饱食　葡萄糖为能源 饥饿　酮体为能源

肌肉　脂酸和肌糖原为能源 有氧运动 氧化脂酸为主 剧烈运动 肌糖原酵解为主 产生乳酸 肌糖原间接补充血糖

红细胞　糖酵解供能 无细胞器

脂肪组织　甘油三酯仓库 合成与储存脂肪 脂动员

肾　糖异生和酮体生成 糖异生 生成酮体 供能 　 髓质(糖酵解) 肾皮质(脂酸 酮体) 长期饥饿占 50%　　

讲 授 提 纲　　　　　 物质代谢的特点 细胞水平的代谢联系 组织水平的代谢联系 物质代谢的调节

Regulations of Metabolism 第四节 物质代谢的调节 Regulations of Metabolism 1. 为何要进行代谢调节 ? “适者生存” 2. 怎样进行代谢调节 ?

高等生物的三级代谢调节 细胞水平代谢调节 (限速酶的活性和含量) 激素水平代谢调节 (内分泌腺－激素) 整体水平代谢调节 (神经－体液调节)

高等生物的三级代谢调节 细胞水平代谢调节 (限速酶的活性和含量) 激素水平代谢调节 (内分泌腺－激素) 整体水平代谢调节 (神经－体液调节)

一、细胞水平的代谢调节 为什么区域化分布？ 　　　 代谢途径不互相干扰 局部底物浓度增加　　　 同一代谢途径的酶系呈区域化分布

主要代谢途径的酶系分布 多酶体系 分布 多酶体系 分布 DNA及RNA合成 细胞核 糖酵解 胞液 蛋白质合成 内质网, 胞液 戊糖磷酸途径 脂酸合成 胞液 糖异生 胞液 脂酸β氧化 线粒体 糖原合成 胞液 胆固醇合成 内质网, 胞液 多种水解酶 溶酶体 磷脂合成 内质网 三羧酸循环 线粒体 氧化磷酸化 线粒体 尿素合成 线粒体, 胞液 呼吸链 线粒体 血红素合成 胞液, 线粒体

细胞水平代谢调节的本质 ——调节限速酶 限速酶 (rate-limiting enzyme) 速度最慢 代谢的强度 不可逆 代谢的方向 速度最慢 代谢的强度 不可逆 代谢的方向 受调节

限速酶调节的方式 1. 活性调节 (快速调节) 2. 含量调节 (迟缓调节) 变构调节 (allosteric regulation) 化学修饰 (chemical modification) 2. 含量调节 (迟缓调节) 诱导与阻遏 (induction and repression) 降解 (degradation)

酶活性取决于活性中心　　　 底物　　　 活性中心 　　　 　酶　

酶活性调节方式一　　　 构象改变　　　 底物　　　 　酶　 小分子 代谢物 小分子 代谢物

变构酶 / 别构酶(allosteric enzyme) 酶活性调节方式一 酶的变构 / 别构调节 (allosteric regulation) 小分子代谢物与某些酶活性中心外的某一部位 可逆结合，改变这些酶的空间构象及催化活性 变构酶 / 别构酶(allosteric enzyme) 底物　　　 活性中心 　　　 变构部位 变构剂 (+/－) 小分子 代谢物

酶的变构抑制 酶的变构激活 Allosteric effector 变构抑制剂 变构激活剂

酶变构调节的生理意义 小分子代谢物 底物 产物 中间代谢物 变构激活 反馈抑制 变构抑制 适时启动 避免浪费 feedforward 小分子代谢物 　 底物 　　 产物 　 　　 中间代谢物 　　 feedforward feedback 变构激活　 　 反馈抑制 　　　　　　 　 变构抑制　　　　　 　 适时启动 　 避免浪费 　

反馈抑制 (feedback inhibition)

酶变构调节的生理意义 小分子代谢物 底物 产物 中间代谢物 变构抑制 变构激活 反馈抑制 变构抑制 变构激活 适时启动 避免浪费 小分子代谢物 　 底物 　　 产物 　 　　 中间代谢物 　　 feedforward feedback 变构抑制 　 变构激活　 　 反馈抑制 　　　　　　 　 变构抑制　　　　　 　 变构激活　　　 　 适时启动 　 避免浪费 　 协调代谢网络 　

柠檬酸——糖代谢旺盛的信号 溢出线粒体 进入胞液 堆积 柠檬酸 (柠檬酸-丙酮酸循环) 异柠檬酸 ATP 异柠檬酸脱氢酶

柠檬酸的代谢调节作用 促进脂酸合成 抑制糖分解 提供原料 变构抑制限速酶 (柠檬酸-丙酮酸循环) 6-磷酸果糖激酶-1 乙酰CoA 部分NADPH 变构激活限速酶 乙酰CoA羧化酶

酶活性调节方式二　　 基团修饰　　　 基团

酶的化学修饰 (chemical modification) 酶活性调节方式二　　 酶的化学修饰 (chemical modification) 化学修饰酶 上游酶催化某些酶共价连接或脱去 一些基团，导致活性改变 (有/无) 磷酸化 甲基化 乙酰化 腺苷酸化 　　　　　　　　 E1 E2 E3 E4 激素

磷酸化是化学修饰的主要方式 E 化学修饰酶被不同的酶修饰和去修饰 Kinase Ser Thr p Tyr Phosphatase ATP ADP p E Ser Thr Tyr E Phosphatase H2O Pi 化学修饰酶被不同的酶修饰和去修饰

磷酸化修饰对酶活性的调节 酶 化学修饰类型 酶活性改变 糖原磷酸化酶 磷酸化/脱磷酸 激活/抑制 磷酸化酶b激酶 磷酸化/脱磷酸 激活/抑制 糖原合酶 磷酸化/脱磷酸 抑制/激活 丙酮酸脱羧酶 磷酸化/脱磷酸 抑制/激活 磷酸果糖激酶 磷酸化/脱磷酸 抑制/激活 丙酮酸脱氢酶 磷酸化/脱磷酸 抑制/激活 HMG-CoA还原酶 磷酸化/脱磷酸 抑制/激活 HMG-CoA还原酶激酶 磷酸化/脱磷酸 激活/抑制 乙酰CoA羧化酶 磷酸化/脱磷酸 抑制/激活 脂肪细胞甘油三酯脂肪酶 磷酸化/脱磷酸 激活/抑制

酶化学修饰的特点 有(高)活性 无(低)活性两种形式　　 不同酶催化逆向反应 瀑布效应

激素　　 E1 酶化学修饰 的瀑布效应 E2 Cascade E3 E4 E5 E6

同一个酶可兼有变构调节和化学修饰 变构调节 基本机制 始动因素 底物 产物 中间代谢物 意义 维持代谢物与能量的平衡 化学修饰 应激机制 变构调节　基本机制 始动因素　底物　产物　中间代谢物 意义　维持代谢物与能量的平衡 化学修饰　应激机制 始动因素　激素 意义　级联酶促放大效应　快速应激

1. 酶合成的诱导 (induction) 与阻遏 (repression) 酶含量调节 1. 酶合成的诱导 (induction) 与阻遏 (repression) ——转录水平 诱导剂 (inducer): 如底物、激素和药物 阻遏剂 (repressor)：如产物 2. 酶的降解 ——蛋白质水平 溶酶体降解 蛋白酶体泛素化降解

高等生物的三级代谢调节 细胞水平代谢调节 (限速酶的活性和含量) 激素水平代谢调节 (内分泌腺－激素) 整体水平代谢调节 (神经－体液调节)

二、激素水平的代谢调节 + + 胰岛素 酶的化学修饰 转录调节 瀑布效应 葡萄糖氧化分解 糖原合成 脂肪合成 糖异生 糖原分解 细胞 胰岛素 　　　 + 酶的化学修饰　　 转录调节　　 瀑布效应　　 + 葡萄糖氧化分解　　 　　 糖原合成　 　　 脂肪合成　 　　 糖异生　　　　 糖原分解　　　 　　 细胞　　 脂肪分解　　　 　　

胰高血糖素 　　　 + 酶的化学修饰　　 转录调节　　 瀑布效应　　 葡萄糖氧化分解　　 　　 糖原合成　 　　 脂肪合成　 　　 糖异生　　　　 糖原分解　　　 　　 + 细胞　　 脂肪分解　　　 　　

高等生物的三级代谢调节 细胞水平代谢调节 (限速酶的活性和含量) 激素水平代谢调节 (内分泌腺－激素) 整体水平代谢调节 (神经－体液调节)

三、整体水平的代谢调节 饥饿－进食循环 (starve-feed cycle) CO2+H2O 进食 胰腺 脑 葡萄糖 胰岛素 葡萄糖 　进食　 　胰腺　 脑　 葡萄糖　　 胰岛素　 葡萄糖　　 葡萄糖　　 肝糖原　　 门静脉　 氨基酸　　 氨基酸　　 蛋白质　　 小肠　　 肝　 脂肪　　 脂肪　　 CO2+H2O　　 VLDL 　 CM 　 脂肪　　 脂肪　　 CO2+H2O　　 肌肉　 肌糖原　　 葡萄糖　　 脂肪组织　

小结 饱食时的整体代谢调节 能源 葡萄糖为主要能源（肝与肌除外） 脂酸（肝与肌） 代谢趋势 糖代谢 氧化利用与糖原合成 脂代谢 氨基酸代谢 小结　饱食时的整体代谢调节　　 能源　 　　 葡萄糖为主要能源（肝与肌除外）　　　　　　　 脂酸（肝与肌）　　　 代谢趋势　　 　　 糖代谢　　　　　　　　　　　　　　 脂代谢　 氨基酸代谢 　　　　 氧化利用与糖原合成 脂肪合成 蛋白质合成

饥饿－进食循环 (starve-feed cycle) 　早期饥饿　 CO2+H2O　　 < 10 h 　胰腺　 脑　 葡萄糖　　 胰高血糖素　 葡萄糖　　 肝糖原　　 门静脉　 小肠　　 肝　 糖异生　　 肌糖原　　 脂肪　　 乳酸　　 肌肉　 丙氨酸　　 葡萄糖　　 脂肪组织　

小结　早期饥饿时的整体代谢调节　　 主要能源　 　　 葡萄糖　　　　　　　　　　　　 来源于糖原分解　糖异生(弱)　　　　　　　　 代谢趋势　　 　　 糖代谢　　　　　　　　　　　　　　　　　　 糖原分解　糖氧化利用　

饥饿－进食循环 (starve-feed cycle) 　饥饿　 CO2+H2O　　 > 10 h 　胰腺　 脑　 葡萄糖　　　 酮体　　 胰高血糖素　 葡萄糖　　 酮体　　 门静脉　 小肠　　 肝　 糖异生　　 氨基酸　　 蛋白质　　 脂酸　　 氨基酸　　 蛋白质　　 脂动员　　 脂酸　　 酮体　 脂肪组织　 CO2+H2O　　 肌肉　

小结 饥饿时的整体代谢调节 主要能源 脂酸 酮体 （来源于脂动员） 代谢趋势 糖代谢 糖异生 (强) 脂代谢 氨基酸代谢 小结　饥饿时的整体代谢调节　　 主要能源　 　　 脂酸　酮体　　　　　　　　　　　　 （来源于脂动员）　　　 代谢趋势　　 　　 糖代谢　　　　　　　　　　　　　　 脂代谢　 氨基酸代谢 　　　　 糖异生 (强)　　 脂肪分解 脂酸氧化 酮体代谢 蛋白质分解

代谢怎样变化以应对长期饥饿？　　　 卞刚芬 31岁 被埋 124 小时后获救 　

代谢怎样变化以应对紧急状况？　 提问…… 应激 (stress) 　　

生理 　　 干预 　　 病理

知识扩展 代谢组学 (metabolomics) ——研究所有低分子量代谢产物的谱变化 对比式研究：扰动因素（有或无） 对比式研究：扰动因素（有或无）　　　　 肿瘤　局部增殖过度的全身代谢性疾病　　　　　　

代谢调节章小结 物质代谢的特点 细胞水平的代谢联系 组织水平的代谢联系 物质代谢的调节

练习题——掌握基本知识 1．生物化学与分子生物学网络课程 （http://mta.fmmu.edu.cn/） 包括授课视频、电子幻灯、题库等 　 包括授课视频、电子幻灯、题库等 2．学科网站 （http://biochem.fmmu.edu.cn） 包括电子教案、课程标准等

1. 试描绘代谢迷宫，分别指出饱食与饥饿时的路径 思考题——综合运用能力 1. 试描绘代谢迷宫，分别指出饱食与饥饿时的路径　　 2. 试总结下列物质在代谢中的来源与去路 乙酰辅酶A　草酰乙酸　丙酮酸　6-磷酸葡萄糖　　　 3. 运用所学代谢知识解释你所感兴趣的实际问题， 　并进行讨论准备

谢 谢！