CRPC化疗疗效的评估

化疗疗效评价 指南未明确列出（NCCN, EAU, CUA) 前列腺癌临床试验工作组 (PCWG) 的推荐1，主要供 II/III期临床研究参考： 评价内容 作为控制/缓解/治愈的标准 作为延缓/防止进展的标准 PSA 对于PSA较基线有下降的患者： PSA升高较最低值升高≧2ng/ml，且≧25%；并且在≧3周后，复查确认 对于PSA较基线没有下降的患者: 12周时，PSA较基线值升高≧2ng/ml，且≧25% 软组织或内脏转移灶 遵照RECIST标准，目标淋巴结基线时，直径需>2cm，淋巴结与软组织病灶分开评价，判定治愈时，需各个病灶分开评价 遵照RECIST标准，首次进展后，应在≧6周后复查确认。某些治疗时，病灶有先增大后缩小的现象 骨转移病灶 评价有无新病灶。 无新病灶 有新病灶 初次随访 继续治疗 在≧6周后复查确认 复查 继续治疗 认定进展 后续随访 继续治疗 认定进展 ≧2个新病灶。初次随访时出现，应在≧6周后复查确认。进展日期应认定为初次随访的时间 临床症状 疼痛，止痛药的用量，生活质量。每3-4周评价一次。进展应在≧3周后重复评价以确认。 1.Giuseppe DL, et al. Drugs 2010; 70 (8): 983-1000

生化指标临床意义— PSA PSA缓解和PSA-PFS可能是OS的替代指标 足够的观察时间

PSA缓解做为疗效观察指标？ TAX327研究拓展 Meta分析 PSA下降只能部分反映生存优势，不应在以后的III期临床研究中将PSA缓解作为主要研究终点指标 Meta分析 9个Docetaxel研究，1330例病人 半数以上病人的PSA下降50%以上，与生存期优势无关联 PSA缓解不适宜做主要终点指标 J Clin Oncol 2005;23:391s

PSA缓解和OS 对TAX327研究的分析显示： PSA未下降至正常值的患者与下降至正常相比，其OS差，且有统计学意义；1 1. Armstrong AJ, et al. J Clin Oncol 25:3965-3970

PSA缓解和OS 分析PSA下降占基线比例与OS的关系，30%时其PTE*最大1 最佳PTE 0.66 PSA的下降（%） *PTE：Proportion of Treatment Effect，治疗效果的比例， PTE=1-（经COX回归分析校正的治疗系数/未校正的治疗系数） 1. Armstrong AJ, et al. J Clin Oncol 25:3965-3970

PSA缓解率和OS 各个治疗组中，PSA缓解的患者OS均优于PSA未缓解的患者2 中位（95% CI）生存期 PSA缓解 D3P组 *D1P组 MP组 评估人数 缓解率 95%CI P值 291 45% 40%-51% < 0.001 282 48% 42%-54% 300 32% 26%-37% --- * 每周方案未获批准 HR＝0.45 1.Tannock IF, et al. NEJM 2004; 351:1502-1512. 2.Berthold DR, et al. Clin Cancer Res 2008;14:;2763–7

PSA-PFS和OS 大型的回顾性研究表明，3个月内PSA进展的患者与未进展的患者相比，其OS差，且有统计学意义。1 总生存期（概率） HR（是对否）： 1.44, P<.0001 时间（月） 总生存期（概率） HR (Yes vs No): 1.44, P<.0001 1.Halabi S, et al. J Clin Oncol 27:2766-71

表2. 从治疗开始到达到PSA、疼痛和QoL缓解的平均天数 TAX327研究数据显示1： 50％PSA缓解在前2个周期出现，80％的PSA缓解在前4个周期出现。 早期的PSA升高的患者（80名未满足PSA进展的标准，23名达到PSA进展）之后可到达PSA缓解，因此提示不可过早停用化疗，推荐对于早期PSA增高（最多12周内）在判断缓解情况以及进展情况时可以忽略。 表2. 从治疗开始到达到PSA、疼痛和QoL缓解的平均天数 时间： 所有 PSA缓解，平均 疼痛缓解，平均 QoL缓解，平均 1. Berthold DR, et al. Clin Cancer Res 2008;14:;2763–7

足够的观察时间：PSA“flare”现象 在短暂的PSA flare后的PSA下降：应用多西他赛时的PSA趋势——TAX 3271 PSA先升高再正常化 相对研究日 意识到PSA‘flare’现象对于防止多西他赛早期停药很重要 1 另一些文献也提到多西他赛在前列腺癌患者中，会在治疗早期出现PSA的上升，一般认为最长在8或12W之后，再以PSA作为疗效判定的依据2，3 。 结论：对化疗早期PSA没有下降的患者要观察12周 Armstrong AJ, et al. J Clin Oncol 2007；25（18S）: 5009 2. Olbert PJ, et al. Anticancer Drugs. 2006 Sep;17(8):993-6. 3. R. Thuret, et al. Annals of Oncology 19: 1308–1311, 2008

PSA小结 目前，OS是公认的肿瘤研究的主要终点指标，但在前列腺癌研究中，PSA缓解和PSA-PFS对OS的预测有很好的相关性，可能可以成为OS的替代指标。 因此，PSA缓解和PSA-PFS可以作为疗效判断的指标。 基线时PSA相关数据（绝对值，倍增时间，增长速度等）可能是预后的预测因素 足够的观察时间：化疗早期PSA没有下降的患者要观察12周

疼痛缓解的临床意义 各个治疗组中，疼痛缓解的患者OS均优于疼痛未缓解的患者2 缓解率 95%CI P值 153 35% 0.01 154 多西他赛3周组和1周组疼痛缓解率均高于米托蒽醌组，且3周组有统计学意义1 各个治疗组中，疼痛缓解的患者OS均优于疼痛未缓解的患者2 疼痛缓解* D3P组 **D1P组 MP组 评估人数 缓解率 95%CI P值 153 35% 27%－43% 0.01 154 31% 24%－39% 0.08 157 22% 16%－29% --- 治疗 所有 中位（95%）生存期 * 疼痛缓解定义为PPI评分下降2分且AS无升高，或者AS下降≥50%且PPI无评分升高，且持续≥3周 疼痛缓解 疼痛未缓解 * *每周方案未获批准 HR=0.59 小结：疼痛缓解是生存期的一个预测因子，因此可以作为疗效的评价指标。 1.Tannock IF, et al. NEJM 2004; 351:1502-1512. 2.Berthold DR, et al. Clin Cancer Res 2008;14:;2763–7

完成10个周期化疗的患者与在化疗中出现进展的患者生存期的比较 进展时间与生存期 完成10个周期化疗的患者与在化疗中出现进展的患者生存期的比较 （TAX327研究） 进展后生存期（月） 中位数： 一线化疗完成（10个周期），95% CI带 一线化疗中进展（在10周期前），95% CI带 存活概率（%） 小结：进展是否发生在化疗过程中是预后的预测因素 1. Armstrong AJ, et al. Clin Cancer Res; 16(1) January 1, 2010

满足1个进展标准/2个进展标准/3个进展标准的患者生存期的比较 进展情况与生存期 满足1个进展标准/2个进展标准/3个进展标准的患者生存期的比较 （TAX327研究） 满足1个标准的进展： 满足2个标准的进展： 满足3个标准的进展： 进展后生存期（月） 中位生存期： 存活概率（%） 小结：进展时的情况是预后的预测因素 1. Armstrong AJ, et al. Clin Cancer Res; 16(1) January 1, 2010

疗效评价及临床意义 目前，可用PCWG2标准评价CRPC化疗疗效； PSA相关指标是明确的预后预测因素，有些指标可能会成为OS的替代指标；

多西他赛3周方案最佳治疗时限 TAX 327研究规定10个周期1 D3P组（n=335） *D1P组（n=334） MP组（n=337） 治疗周期数 9.5（ 1-11 ） 4（ 1- 6 ） 5（1-11） 减量 12% 9% 8% 停止治疗原因 完成治疗 疾病进展 不良事件 退出研究 死亡 其他 46% 38% 11% 1% 4% 35% 16% 6% 2% 25% 56% 10% 3% 5% 指南 NCCN:基于患者的风险/获益，推荐10周期 EAU：未明确规定 CUA：推荐10个周期 * 每周方案未获批准 1.Tannock IF, et al. NEJM 2004; 351:1502-1512.

多西他赛3周方案最佳治疗时限 实际临床实践中，中位治疗时间为5个周期，远低于研究 可能原因 经济因素 耐受性 早期疗效指标结果欠缺 依从性 有出现较好预后的患者，如PSA缓解，疼痛缓解，建议足量周期

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