用藥安全專題 (一): 心血管相關藥物之高危險用藥 用藥安全專題 (一): 心血管相關藥物之高危險用藥 為 恭 紀 念 醫 院 藥 劑 部 莊 惠 評 藥師

常見的心血管疾病 Hyperlipidemia Ischemic heart disease (angina, myocardial infarction) Heart failure Cardiac arrhythmias Hypertension

缺血性心臟病病程的發展 HTN、DM、Hyperlipidemia Atherosclerosis、Left ventricular hypertrophy Coronary artery disease Ventricular dilation Myocardium ischemic Heart failure Coronary thrombosis Myocardium infarction End-stage heart disease Arrhythmia、Loss of muscle、Sudden death Remodeling

心血管治療用藥 Lipid lowering agents Nitrates β-blockers Calcium channel blockers Diuretics Vasodilators Angiotensin converting enzyme inhibitors (ACE-I) Angiotensin II receptor-antagonists Digitalis Antiplatelets Anticoagulants Thrombolytic agents Antiarrhythmic drugs Myocardial infarction

★ Lipid lowering agents Bile acid sequestrant resins Fibrates HMG-CoA Reductase-I

★ Lipid lowering agents 學名 Effects on lipids Effects on lipoproteins Dosage Side effects Bile acid sequestrant resins Cholestyramine ↓cholesterol ↓LDL ↑VLDL 8 mg TID/AC Max.32 mg 藥物交互作用 胃腸不適 影響脂溶性A、D、E、K 之吸收 Fibric acids Gemfibrozil Fenofibrate ↓TG & cholesterol ↓VLDL & LDL ↑HDL 300-600 mg BID/ AC,Max.1200 mg 200 mg/Qpm 腸胃不適 膽結石 肌肉病變 HMG-CoA reductase inhibitors Simvastatin Atrovastatin 10-20 mg/day/Qpm 10-80 mg/day 肝功能異常 (建議隔4~6週檢查一次肝功能)

Fibrates 類與statin 類併用時可能會發生橫紋肌溶解症之副作用 (5%)，應小心併用。 劑量增加, 發生機率亦增加。 若須併用，建議statin類以晚飯後低劑量給予，而fibrates以早上飯前或飯後給予以避免橫紋肌溶解症之副作用產生。

Recent myocardial infarction 具合併症時治療藥物之選擇 Drugs commonly used in treating angina Concomitant disease Long-acting nitrate β-blockers Ca++ channel blockers None Long-acting nitrate β-blockers Recent myocardial infarction Long-acting nitrate β1-selective blockers Ca++ channel blockers Asthma, COPD Long-acting nitrate β-blockers Ca++ channel blockers Hypertension Long-acting nitrate Ca++ channel blockers Diabetes Chronic renal disease Long-acting nitrate Ca++ channel blockers β-blockers

★ Nitrates:經體內代謝後會轉變成NO, 先擴張靜脈↓preload及afterload, 使心臟工作量減低, 而大劑量時會使得冠狀動脈舒張, 緩解因vasospasm所引起的心絞痛。 Class and agent Dosage Onset (mins) Duration Class comments Sublingual nitroglycerin (避光儲存, 若含在口中無辛辣感則表示藥物已無效) 0.3-0.6 mg prn 2-5 10-30 mins High doses needed Tolerance can be prevented by overnight dose interval＞8h Protective effect against cardiac ischemia Preload reducing agents Isosorbibide dinitrate (Isoket, Isodil) 5-40 mg tid 2-7 mg/hr, Max. 10 mg 30-60 4-6 hrs Isosorbibide 5- mononitrate (Ismo) 10-20 mg bid 6-8 hrs

★ β-blockers: 抑制交感神經對心臟的作用, 使心臟收縮力及傳導速率下降, 降低心肌的需氧量而有效的治療心絞痛。 學名 商品名 建議劑量 (mg/day) Comment Propranolol Inderal 40-240 mg/day (Hypertension) 10-30 mg (tid, qid) Non-selective Atenolol Tenormin 50-100 mg/qd, Max. 200 mg β1-selective Labetalol Trandate 2 mg/min, 需要時可逐步增加最大至300 mg Nonselective β-blocker/α1-blocker Bisoprolol Monocor 1.25-10 Carvedilol Dilatrend Initial dose: 3.125-6.250 Target dose: 25-50 -FDA approved for heart failure -Nonselective β-blocker/α1-blocker

使用β-blockers的注意事項: 禁忌症: DM (因抑制 glycogenolysis, 使得低血糖所引起的冒汗、心跳加快反應被遮蔽) Asthma (避免氣喘發作時, 即使給予β2-agonist會無效) CHF (避免心臟作功更差) Hyperlipidemia (因抑制 lipolysis而升高了血中的VLDL且降低了血中的HDL, 所以可能會引發高膽固醇血症, 使得動脈硬化或肝硬化病情加重)

★ Calcium channel blockers: 分類: Dihydropyridine 第一代: nifedipine (用於左心室功能不佳的心衰竭患者會惡化) 第二代: amlodipine、felodipine (不會增加冠心病及左心室功能不佳的死亡率，且在心衰竭時若給予適當的治療時不會增加心衰竭病人的死亡率) Verapamil Diltiazem 主要用於variant angina, 若用於降血壓時, 併用dihydropyridine及verapamil可加成降壓效果及保護心臟防止反射性的心搏過快。 動脈血管擴張效果: Dihydropyridine＞ Verapamil＞ Diltiazem

Actions contractility Amlodipine (5 mg) Felodipine Nifedipine (10, 30 mg) Diltiazem (30,90 mg) Verapamil (240 mg, 5mg/2ml) Onset of action － 2-5h Oral:10-20 min Oral:60 min Oral:30 min I.V.: 1-5min Duration of action 24 h 4-8 h OROS: 24 h Tab.: 4-6 h CR: 5-7 h Oral:24 h I.V.: 2 h Therapeutic dose 2.5-10 mg/day 5-10 mg/day 10-180 mg/day OROS: 30-60 mg/day 30-60 mg/tid Retard: 90-180 mg/bid SR: 120-240 mg/day I.V.: 5-10 mg Actions contractility ↑ ↓ ↓↓ Heart rate Cardiac output ↓↑ PVR ↓↓↓

心肌梗塞的治療方針 急性期 亞急性期至慢性期

急性期 治療要點 主要治療法 一般處理 阻塞冠狀動脈之打通 梗塞病灶擴大之防止 心律不整 心臟衰竭 ＊活動限制, 飲食及排便照顧 ＊鎮痛劑 (IV morphine) ＊鎮靜劑 阻塞冠狀動脈之打通 ＊血栓溶解劑 (急救在ㄧ小時內做治療才有效) ＊Heparin ＊Aspirin 梗塞病灶擴大之防止 ＊ACE-Inhibitors ＊β-blockers ＊Nitrates ＊Ca-blockers 心律不整 ＊Lidocaine ＊Antiarrhythmias 心臟衰竭 ＊ACE-Inhibitors ＊Vasodilators ＊Diuretics ＊Digitalis

亞急性期至慢性期 治療要點 主要治療法 復健 危險因素 之矯正 復發之預防 心律不整 心臟衰竭 ＊積極的運動 ＊禁煙, 飲食體重控制 危險因素 之矯正 ＊禁煙, 飲食體重控制 ＊降血脂藥 ＊降血壓藥 ＊降血糖藥 復發之預防 ＊β-blockers ＊Ca-blockers 心律不整 ＊Antiarrhythmias-Amiodarone 心臟衰竭 ＊ACE-Inhibitors ＊Vasodilators ＊Diuretics ＊Digitalis

Properties of Thrombolytic Agents Molecular weight (KD) Plasma Half-life (mins) Key Properties Fibrin Specificity Urokinase 32,000/54,000 14 Direct plasminogen activator low rt-PA (alteplase) 68,000 3.5 Exhibits great degree of fibrin affinity and specificity high 人體本身所含的血栓溶解物質，較不會產生過敏反應，可直接IV施打至血栓處溶解血栓。

抗血小板凝集劑 學名 作用機轉 劑量 副作用 Aspirin (Tapal-C) COX-I 100-324 mg/day 胃腸不適、潰瘍、紅疹、耳鳴 Dipyridamole (Persantin) PDE-I 25-75 mg bid-tid 眩暈、頭痛、低血壓、心跳加速、顏面潮紅 Clopidogrel (Plavix) ADP-I 75 mg qd 胃腸不適、皮膚症狀 Ticlopidine (Ticlocid) 100-500 mg/day Max. 500 mg/day 胃腸不適、紅疹、耳鳴、血尿、白血球減少、血小板減少 Tirofiban (Aggrastat) GP IIb/IIIa R-antagonist 出血、血小板減少、噁心、發熱、頭痛

Tirofiban (Aggrastat) 用法用量: 與heparin併用 不穩定型心絞痛或非Q波的心肌梗塞: 0.4 μg/kg/min (輸注30 mins) → 0.1 μg/kg/min維持輸注 冠狀動脈成形術/冠狀動脈粥狀硬化切除: 10 μg/kg (注射時間至少3 mins) → 0.15 μg/kg/min維持輸注 嚴重腎功能不全 (Clcr＜30 ml/min)的病人，使用aggrastat劑量必須降低50% 使用方法: 自250 ml袋裝滅菌的0.9%normal saline或5%葡萄糖水溶液中抽出50 ml後，加入ㄧ瓶50 ml的aggrastat濃縮液於袋內，使最終濃度為50μg/ml ，使用前應充分混合

LMWH (low-molecular-weight heparins) and Heparin Enoxaparin (Clexane) Nadroparin(Fraxiparine) 抗凝血反應的預測性 不可預期 較能預期 實驗室檢驗值的監測 需要APTT的監測 不需任何檢驗值的監測 生體可用率 差 較好 半衰期長短 短 較長 出血併發症的危險 較高 較少 血小板低下症的危險 有 (3-4%)

★ ACE-Inhibitors 學名 商品名 Prodrug 建議劑量 (mg/day) 頻次 代謝途徑 依腎功能調整劑量 Captopril Capoten No 6.25-100 tid Renal Yes Enalapril Renitec 2.5-20 bid Fosinopril Monopril 10-40 qd Renal 50% hepatic 50% 小心加量 Ramipril Tritace Imidapril Tanatril 5-20 Cilazapril Inhibace 2.5-5

★ Angiotension receptor blockers In contrast to ACE inhibitors, they do not increase bradykinin levels, which may be responsible for adverse effects such as cough. 學名 商品名 Prodrug 建議劑量 (mg/day) Comment Irbesartan Aprovel No 150-300/ QD No Precautions in hepatic dysfunction Losartan Cozzar Yes 25-100/ QD-Bid Precautions in hepatic dysfunction Valsartan Diovan 80-160/ QD Precautions in hepatic dysfunction (每日劑量不超過80 mg)

★ Diuretics therapy 學名 商品名 建議劑量 (mg/day) 頻次 Comment Thiazides Benzylhydrochloro-thiazide Behyde 4-8 bid 降血壓效果最佳 Loop diuretics Furosemide Bumetanide Lasix Burinex 10-240 0.5-5.0 qd or q6h 利尿效果最強，可用於腎功能不佳的病人 (Ccr＜30 ml/min)。 Potassium sparing Amiloride (combine hydrochlorothiazide) Spironolactone Moduretic Aldactone 5-10 25-100 qd qd or bid 用於腹水病人其利尿效果最好，與thiazide併用可防止低血鉀。

★ Inotropic agents Class and agent Agent remarks Class comments Digitalis Digoxin t1/2 40h, prolonged in renal failure, plasma levels help to monitor for toxicity Beneficial in atrial fibrillation Phosphodiesterase (PDE) inhibitors Milrinone Intravenous only for short-term use Adjunctive therapy Arrhythmias and increased long-term mortality Sympathetic agent Dopamine Dobutamine β1, (β2), α, dopamine β1, (β2), (α) Continuous intravenous only Setting Clinical pharmacy and therapeutics second edition

Pharmacodynamics of digoxin. Mechanism: Inhibit Na+/K+ ATPase → increase intracellular sodium conc. → reduce calcium expulsion from the cell by the sodium-calcium exchanger → increase cytosol calcium conc. → increase cardiac contractility 心臟血管 心律不整、心悸、昏厥、心跳減慢 中樞神經 疲倦、頭痛、頭昏、精神紊亂 腸胃道 厭食、噁心、嘔吐、腹瀉 其他 黃綠色視覺、男性女乳症 Basic & clinical pharmacology seven edition

Digoxin Half life 40 hrs Therapeutic plasma concentration 腎功能正常病人需約七天才可達到最大作用 Half life 40 hrs Therapeutic plasma concentration 0.5-1.5 ng/ml Toxic plasma concentration ＞2 ng/ml Daily dose (slow loading or maintenance) 0.125-0.5 mg Rapid digitalizing dose 0.5-0.75 mg every 8 hrs for three doses If ＞70 yo, impaired renal function, low body mass 0.125 mg-0.375 mg P.O. QD or QOD Basic & clinical pharmacology seven edition

Therapeutic use of digoxin Drug interactions with digoxin are frequent. Cholestyramine, kaolin-pectin, and antacid → decreased bioavailability by 25% Oral antibiotics such as erythromycin and tetracycline → increased digoxin levels by 10-40% Quinidine, verapamil, flecainide, and amiodarone increase digoxin level significantly.

引起digoxin中毒的可能原因 1. 藥物服用過量 3. 排泄減少 2. 分佈體積減少 4. 敏感性增加 自殺 意外 生體可用率過高 3. 排泄減少 腎臟疾病 腎臟血流量減少 代謝減少 2. 分佈體積減少 心臟衰竭、休克 甲狀腺功能不足 藥物交互作用 4. 敏感性增加 體內電解質不平衡 (低血鉀、低血鎂、高血鈣) 交感神經活性過強 急性缺氧症 體內酸鹼異常 心肌缺血或纖維變性

Digoxin中毒的治療 Electrolyte abnormalities (particularly hypokalemia) Oral Slow-K 1＃tid 40 meq KCl+500 ml D5W (maintain dose ≧4.0 meq/L Cardiac arrhythmias Lidocaine Phenytoin 投予前必須先稀釋,若直接注射則可能會立即死亡

★ Comparison of dopamine and dobutamine β1＞ β2 ＞α β1 (β2 ) DA1 DA2 High dose α inotropic Peripheral vasodilation inotropic α 1-constriction β2-dilation Renal blood flow↑ Norepinephrine Epinephrine β1＞ α ＞ β2 β1＝β2 ＞α

★ Dopamine在不同劑量下所表現的藥理作用 dose α effect (vasoconstriction) β effect (inotropic and chronotropic) Dopaminergic effect (renal vasodilation) 2-5 μg/kg/minIV 1＋ 4＋ 5-10 μg/kg/minIV 2＋ 15-20 μg/kg/minIV 3＋ 2＋~3＋ 0.5-1μg/kg/minIV：短期治療refractory heart failure，緩慢增加劑量至病人的尿流量、血壓和心跳達到可接受的程度。 在心源性休克或嚴重急性心肌梗塞，增加心輸出量的最大劑量為5 μg/kg/min

6× 體重 (kg) × 給藥劑量 (μg/kg/min) ＝加在100 ml溶液的藥量 (mg) 輸注溶液配製： 6× 體重 (kg) × 給藥劑量 (μg/kg/min) ＝加在100 ml溶液的藥量 (mg) 靜脈輸注速率 (ml/hr) Dopamine 200 mg/5 ml/amp 800mg注射液（4 Amp）溶於以下任一500ml滅菌靜脈溶液，配成1600mcg/ml dopamine hydrochloride。(1)NaCl injection (2) 5﹪Dextrose（3）5﹪Dextrose and 0.9﹪NaCl（4）5﹪Dextrose and 0.45﹪NaCl （5）5﹪Dextrose in Lactated Ringer（6）Sodium Lactate（1/6Molar）injection（7）Lactated Ringer’s 。 注意：勿將dopamine與鹼性溶液混合，包括Na2CO3、氧化劑和鐵鹽，將使本藥失去活性。稀釋後穩定性達24小時。 原液避光，溶液變成暗色或黃色時，表示藥品已分解不應被使用，避免與鹼性溶液鐵鹽混合。

Dobutamine 標準稀釋劑：250mg/500ml D5W；500mg/500ml D5w 。 250 mg/5 ml/amp 標準稀釋劑：250mg/500ml D5W；500mg/500ml D5w 。 其他稀釋劑：（1）5﹪Glucose （2）5﹪Glucose和0.45﹪NaCl (3)5﹪Glucose和0.9﹪NaCl （4）10﹪Glucose （5） Ionosol-T和5﹪Glucose（6）乳酸林格注射液（7）5﹪Glucose溶於乳酸林格注射液（8）Normosol-M和5﹪Glucose sol’n（9）0.9﹪NaCl注射液（10）乳酸鈉注射液。 以上所配成的靜脈注射液--須在24 小時內使用; 在混合稀釋使用期間dobutamine鹽酸鹽溶液會呈粉紅色，是由於氧化緣故，在混合稀釋使用期間，力價並無明顯損失。 注意： (1).不可將dobutamine鹽酸鹽注射液加入5﹪NaCO3注射液或其他更強的鹼性溶液中。   (2).不能和其他藥劑或含酒精及Sodium bisulfite 的稀釋劑共同使用。 對心絞痛病人，其可降低左心室填充壓及具較弱的心肌變速作用，故有心肌缺血危險的病人，dobutamine是比較好的選擇。

心肺復甦之藥物治療 Intravenous Fluids (由肘靜脈快速給予1000 ml的normal saline以維持血管內容積，使其有足夠血液流回心臟) Epiephrine Atropine Sodium Bicarbonate Isoproterenol JAMA. 269: 2172-2183, 1992 Australian Prescriber. 20 (2): 40-45, 1997

★ Epinephrine (adrenaline) Mechanism of action α1＝ α2；β1＝ β2 a very potent vasoconstrictor and cardiac stimulant Clinical use 休克及CPR時 增加血管阻力 升高動脈血壓、心跳速率、心肌收縮力 增加心肌氧氣需要量 增加冠狀及腦部血流 強力的β- and α-adrenoceptor agonist 血糖升高、乳酸增加及增強呼吸 Dosage (Adult) 1 mg+500 ml N/S或D5W → 以1μg/min滴注再調整劑量至產生效果為止 (Child) 0.1-1 μg/kg/min IV/ETT

★ Atropine ＊不可與鹼性溶液，如NaHCO3、aminophylline加在同一袋中 Mechanism of action Cholinoceptor-blocking drugs Clinical use 治療迷走神經反應過度引起的心跳過慢及心收縮不全 矯正竇房結自主性 (asystole) 增加房室傳導 (sinus node automaticity) 無脈搏 (pulseless) Dosage (Adult) 0.5-1.0 mg IV push每3-5 mins，直到最大劑量0.04 mg/kg (3 mg) (Child) 0.2 ml/kgIV/ETT，從最小劑量1ml/min (0.02 mg/kg) 到最大量，總共20 ml (2 mg) 或 0.4 mg/kg ＊不可與鹼性溶液，如NaHCO3、aminophylline加在同一袋中

★ Sodium Bicarbonate Mechanism of action Clinical use Dosage 鹼化血液 代謝性酸中毒，無論是否有高血鉀都可使用 由測出之動脈pH值及二氧化碳分壓來決定是否必須使用 (偏酸時做矯正治療) 三環抗憂鬱藥過量 Dosage (Adult) 最初給1 meq/kgIV push，接著每10分鐘給0.5 meq/kg (Child) 先給2-3 ml/kgIV ，再來須監測動脈氣體分析，每10-20分鐘給1-2 ml/kg

★ Isoproterenol Mechanism of action Clinical use Dosage β1＝ β2＞＞＞＞α 加強心跳速率 (chronotropic) 及心收縮力 (inotropic) ，因而增加心輸出量 降低平均血壓 增加心肌氧需求量 使末稍血管擴張，降低末梢血管阻力 (使用前應先補充液體維持足夠的血液容積) Dosage (Adult) 先給2-10 μg/min，然後視需要調整至心跳約一分鐘60下 (Child) 給0.3 ml/kg (3 μg/kg) IV/ETT至最大量100 μg；持續輸注給藥0.05-1.0 μg/kg/minIV

Antiarrhythmia agents Class 4 Ca 2+-blockers Class 1 Na+-blockers Class 3 K+-blockers Class 2 β-blockers

class Channel effects Repolarization time Drug examples IA IB IC II III IVA IVB Sodium block effect ++ Sodium block effect + Sodium block effect +++ Phase IV (depolarizing current) ; calcium channel Repolarizing K+ currents AV nodal Ca 2+ block K+ channel openers (hyperpolarization) Prolongs Shortens Unchanged Markedly prolongs Quinidine Disopyramide Procainamide Lidocaine Phenytoin Mexiletine Tocainide Flecainide Propafenone Moricizine β-blockers including sotalol Amiodarone Sotalol Bretylium Verapamil Diltiazem Adenosine

Amiodarone 作用機轉: 抑制K+-channel引起Na+-channel受到抑制 (與不活化態的Na+-channel結合) ，延長phase III的再極化，明顯延長APD (action potential duration) ，其含有class III + class II (adrenergic blocker activity)的作用 藥物動力學: Onset: 3 days-3 weeks Duration: 7-250 days after discontinuation of therapy B.E.: ~50%, 蛋白結合率約96%, 主要由肝臟代謝 劑量: (oral) load: 600-1600 mg/day; Maint: 200-400 mg/day (IV) load: 150 mg bolus, then 1 mg/min for 6 hrs, then 0.5 mg/min (稀釋液只能以等張的葡萄糖溶液, 以normal saline稀釋易噵致沉澱, 需由中央導管點滴給藥, 直接注射給藥易噵致低血壓、心臟機能不良、或嚴重的呼吸衰竭) 副作用: 肺纖維化、心律不整、低血壓、發燒、眩暈、頭痛、光敏感、甲狀腺及肝功能異常

Drug-Drug Interactions with Amiodarone Other Drug Interaction % Dose Reduction Suggested for Other Drug Warfarin Increased INR 25 - 50 Digoxin SA/AV node depression, digoxin toxicity 50 Beta blocker Bradycardia/AV block Procainamide Excess drug effect 30 Quinidine Verapamil

Fentanyl貼片的使用方法 A.貼片使用時之注意事項：(1)貼片應貼於上身軀幹或上臂毛髮較少的部位；更換貼片時，黏貼位置須更換。(2)貼片不可剪開使用。(3)貼黏部位毛髮過長者，應儘可能剪短但勿採刮除方式。(4)黏貼部位若需清洗，應以清水清洗，勿使用肥皂。 (一片可貼三天;用藥期間，仍可照常沐浴、游泳等) B.貼片使用方法：(1)打開fentanyl 貼片包裝(2)撕開貼片黏貼層(3)將貼片貼於適當部位，以手掌緊壓30秒，使貼片完全平貼於皮膚上(4)以清水洗手C.用過之fentanyl貼片，膠面相對折黏後，放回原包裝袋，連同使用記錄繳回藥局。