老年痴呆病研究进展 Alzheimer’s Disease （AD）
2005年12月16日中国民政部副部长李立国： 2005年我国60岁以上人口占总人口11%，33%速度增长。2020年占总人口17%，老龄化高峰将于2030年到来，并持续20余年。
Alzheimer’s Disease (AD) 进行性、退行性脑功能障碍
Alzheimer Brain Atrophy 脑萎缩 正常大脑 AD 大脑
Senile dementia. Characterised by amyloid plaques + tau protein From St George-Hyslop (2000)
与AD发病密切相关因子 年龄, 遗传倾向, 创伤, 其它: a) 病毒感染， b) 铝， c) 教育程度，性别，吸烟等等.
发病机理假说 新型糖尿病 …….. 淀粉样变级联损伤（Amyloid hypothesis） TAU蛋白异常 钙离子内平衡紊乱 胆碱能系统损害（Cholinergic hypothesis） 蛋白折叠错误（Folding and misfolding） 新型糖尿病 ……..
淀粉样变级联损伤
Overview of Putative AD Genes Influencing the Aβ Life Cycle
Tau 蛋白异常 NFT 神经纤维缠结
正常微管结构依赖于TAU蛋白功能
双螺旋纤维丝 神经纤维缠结 ？
Dephophorylation-Tau phosphorylation-Tau Tau蛋白磷酸化的程度取决于使Tau蛋白磷酸化的蛋白激酶和脱磷酸化的Tau蛋白磷酸酯酶之间的平衡。 Tau Kinases (蛋白激酶) Dephophorylation-Tau phosphorylation-Tau Hyper Tau Phosphatases(磷酸酯酶)
在正常、MCI和AD病人脑中 TAU 的含量 RAB溶液 RIPA溶液
结构异常的T A U与过度磷酸化的T U TAU MC1-黄 TAU-红 P-TAU-兰
FTDP-17家族中TAU蛋白的基因突变位点 3
钙离子内平衡紊乱 机器 外力损伤 老化 人体 感染、传染病 老化 （内源性代谢紊乱， 神经细胞变性、死亡）
Calpain活动 AT8 μ- Calpain μ- Calpain：仅仅在AD，不在PD，HD
蛋白折叠 Amyloid beta fragment in association with plasma membrane (Roher et al. Biochim. Biophys Acta 1502, 31-43, 2000)
推测朊蛋白病毒的结构 PrPC PrPSc -螺旋 42% -螺旋 30% -片状 3% -片状 43% 感染力- 感染力+ -螺旋 42% -片状 3% 感染力- PrPSc -螺旋 30% -片状 43% 感染力+ 正常异构体 Rogue 异构体 （依据推测） 图片摘自
新型糖尿病 1. 高血糖促进Aβ的神经毒性, 2. 胰岛素的促神经生长作用， 3. 胰岛素相关降解酶 neprilysin， 2. 胰岛素的促神经生长作用， 3. 胰岛素相关降解酶 neprilysin， 4. Tau蛋白过度的磷酸化是AD最早出现在分子水平上的异常。Tau蛋白磷酸化的程度取决于使 Tau蛋白磷酸化激酶和脱磷酸化的磷酸酯酶之间的平衡。糖尿病小鼠中这2种酶关系是紊乱的。
早期生物诊断方法
早期生物诊断方法 影像学方法 MRI，PET，SPECT 血液检查 等位基因， m 266 抗体， 尿液检查 PTP， 脑脊液检查 Ab，TAU，P-TAU 扩瞳试验
PET Imaging of Amyloid Deposits in Alzheimer’s Disease vs Normal Controls PET imaging with a novel tracer, Pittsburgh Compound-B (PIB), can provide quantitative information on amyloid deposits in living subjects. Source: Klunk, et al. Ann Neurol 2004: 55:306-319.
早期生物诊断方法 影像学方法 MRI，PET，SPECT 血液检查 APOE等位基因， m 266 抗体， 尿液检查 PTP， 脑脊液检查 Ab，TAU，P-TAU 扩瞳试验
脑脊液检查： 正常人 Ab42/total Tau特异性93% Ab42/P-Tau 特异性93% MCI病人
AD神经影像行动（工程） 它将检查大脑不同的方式的斑块和TANGLE的成像，以及在血、尿、CSF中的蛋白的水平， 没有一个早期生物诊断方法是非常难以开发一个早期治疗的有效药物的。