Radiobiology 放射腫瘤科 黃英彥 醫師 2007/11/09

The Physics and Chemistry of Radiation Absorption 以能量大小可分為下列兩種形式: excitation(激發):電子跳往更高能階，尚未脫離原子或分子。例如紫外線、可見光、紅外線、微波、無線電波。 ionization(游離):電子完全離開原子或分子.例如X-rays, -ray，宇宙射線.一般以能量 >124 eV的radiation稱為游離輻射，是radiobiology討論的範圍。 以傳遞介質可分為下列兩種形式: electromagnetic radiation (電磁輻射): 以電磁波傳導能量,例如紫外線、可見光、紅外線、微波、無線電波、X-rays、-ray ，遵循E=h particulate radiation (粒子輻射): 以粒子傳導能量,例如electron(粒子), proton, 粒子, neutron ，遵循E=1/2 mv2

The Physics and Chemistry of Radiation Absorption ionizing radiation分為兩種游離方式: directly ionizing: 帶電粒子(proton, electron, 粒子) indirectly ionizing: 不帶電粒子(neutron)或光子(photon) photon對物質的作用主要在軌道電子 photoelectric process: 入射photon把全部能量給內層電子，使它離開原子.發生率  (Z/E)3 Compton effect: 入射photon把部份能量給最外層電子，使它離開原子，此外也產生較低能量的出射光子.發生率  1/E pair production: 入射photon(>1.02 MeV)作用到原子核，能量完全轉成質量，產生正子(positron)和電子。發生率  ZE neutron對物質的作用在原子核，可以產生fast recoil proton, 粒子, heavier nuclear fragments intermediate fast neutron(>0.1MeV)以彈性碰撞撞擊氫原子核，產生recoil proton及較低能量neutron fast neutron(>6 MeV)以非彈性碰撞撞擊非氫原子核，產生 粒子或heavier nuclear fragments

Radiation Biology 30-100 Trillion Cells at Risk Different Cell Types LD/50 = 4 Gy 4 Gy = 67 calories 67 calories = 3 ml sip of 60°C coffee 30-100 Trillion Cells at Risk Different Cell Types Different Cell Cycle Different Cell Targets

Radiation dose 格雷 (Gy): 1 焦耳/公斤 雷得 (Rad) = cGy (分格雷) 治療腫瘤需要25-80格雷，視腫瘤種類而定。 精卵生殖腫瘤(seminoma or dysgerminoma)對放射線最敏感約25-30 Gy 血液淋巴腫瘤(leukemia or lymphoma)約30-50 Gy 上皮癌(carcinoma)約60-75 Gy 肉瘤(sarcma)約>80 Gy

The Physics and Chemistry of Radiation Absorption radiation和DNA的作用可分為兩種: direct action:帶電粒子直接破壞DNA, 無法用chemical sensitizers or protectors調控 indirect action:先和水作用產生free radical，然後free radical再破壞DNA 。可以用chemical sensitizers or protectors調控(因為它們可以影響free radical)

The Physics and Chemistry of Radiation Absorption photon對DNA的作用: direct action(佔1/3): 被photon打出的電子直接破壞DNA indirect action(佔2/3): photon + H2O H2O + + e H2O + + H2O H3O+ + OH  (free radical) OH  + DNA DNA strand damage neutron對DNA的作用: direct action(佔2/3): 被neutron打出的帶電重粒子直接破壞DNA indirect action(佔1/3): 被neutron打出的帶電重粒子先和水產生 OH 然後再破壞DNA

4R of Radiobiology Repair (修復): DNA damage Reassortment (再分佈): 和cell cycle有關 Repopulation (再增生): 抗輻射細胞刺激生長 Reoxygenation(再氧化): O2可以增強X-ray的作用，因為它可以fix free radicals對DNA的damage(indirect action)使之無法repair ，這叫oxygen fixation hypothesis 。而O2無法增強direct action對DNA所引起的damage 。

DNA Strand Breaks and Chromosomal Aberrations radiation對於DNA的破壞: single strand break(單股斷裂): 一般是可以repair，若修復錯誤才會mutation double strand break(雙股斷裂): 兩條單股斷裂很靠近或正好相對，就會造成DNA的斷裂，會造成cell killing ， mutation or carcinogenesis. cell cycle G1 S  G2 M phase interphase: G1 S  G2 phase有些cell會從G1變成G0去休息 mitotic phase: M phase prophase(前期): 染色質(chromatin)開始濃縮成染色體(chromosome) metaphase(中期): chromosomes開始往cell中心移動 anaphase(後期): chromosomes開始分開 telophase(末期): chromosomes完全分開

DNA Strand Breaks and Chromosomal Aberrations metaphase可見的aberration，都會致死 chromosome aberration(染色體錯亂): 在G1 phase被破壞,產生dicentric or ring chromosome chromatid aberration(染色體絲錯亂): 在S or G2 phase被破壞, 產生bridge chromatid 不易被見到的chromosome change ，不會致死但有可能致癌(活化oncogene or失去suppressor gene): symmetric translocation and small deletion: 在G1 phase被破壞

DNA Strand Breaks and Chromosomal Aberrations metaphase可見的aberration，都會致死 chromosome aberration(染色體錯亂): 在G1 phase被破壞,產生dicentric or ring chromosome chromatid aberration(染色體絲錯亂): 在S or G2 phase被破壞，產生bridge chromatid 不易被見到的chromosome change ，不會致死但有可能致癌(活化oncogene or失去suppressor gene): symmetric translocation and small deletion: 在G1 phase被破壞 利用人的淋巴球chromosome aberration可以檢查出radiation exposure的程度，dose和染色體錯亂的程度成拋物線的關係，25 cGy就可以驗出。

Radiation damage and cell cycle 為何S phase比較resistance: S phase正好合成DNA，萬一被radiation破壞還有機會修復， G2/M phase的染色體已經濃縮， DNA被radiation破壞的機率不旦增加，而且染色體一旦被破壞也不易再修復。 S phase的sulfhydryl compounds較多，它是一種radioprotector 。 單次照射會剩下一些S phase cells ，但如果分次照射，原來沒被殺死的S phase細胞經過再分佈(reassortment)會再走到G2/M phase ，就容易被以後的radiation殺死。這叫做sensitization due to reassortment ，但是只適用於長得快的tumor ，因為長得慢的tumor不太會reassortment 。

Repair of Radiation Damage lethal damage: 給一次radiation就會致死 sublethal damage: 給一次radiation還不會致死，但再一次可能致死 potential lethal damage: 給一次radiation是否致死要視照射以後環境而論，如果照射以後馬上補充養分，反而使細胞加速到M phase而死。反之再惡劣環境之下，細胞不進行cell cycle而有機會修復，就比較不會死亡。

Potential lethal damage repair

Sublethal damage repair

Sublethal damage repair does not exist in neutron

Dose rate effects Dose rate effect: 1 Gy/min to 0.3 Gy/h (100 cGy/min to 0.5 cGy/min)survival增加，因sublethal damage repair Inverse dose rate effect: < 0.5 cGy/min反而survival更又開始降低，因reassortment(再分佈到G2 phase)

Sublethal damage repair does not exist in neutron

Radiosensitivity of different tissues 組織對輻射的敏感度分為: early responding tissue: epidermis (表皮), mucosa (黏膜), intestinal epithelium (腸道上皮), stem cell (骨髓幹細胞) late responding tissue: spinal cord, liver, kidney, lung 組織對輻射的反應快慢分為: acute complication: 急性副作用，治療過程或半年內可見.例如皮膚破皮，口腔黏膜發炎，放射性肺炎。 late complication: 慢性副作用，半年以後才會看到.例如皮膚毛細血管擴張，肺纖維化，放射性脊髓炎。

Radiosensitivity of different tissues 理論上任何器官都會產生acute and late complication ，就看early or late responding tissue分佈多寡而定。 一般來說， early responding tissue產生complication的時間較 late responding tissue來的早。 急性副作用: 幹細胞暫停或延緩生長，例如皮膚破皮、白血球下降、口腔黏膜潰瘍、腹瀉。基本上在療程結束後會完全恢復。 慢性副作用: 血管缺血性病變，有些不會恢復，和忍受劑量有關。

Radiosensitivity of different tissues 人類early responding tissue的repopulation在skin約為4週，而late responding tissue如果可以repopulation則需要很久的時間。 所以拉長療程有利於early responding tissue的repopulation，但對late responding tissue毫無幫助。

Time, Dose, and Fractionation in Radiotherapy 拉長療程的優點: 減少急性副作用 促使tumor reoxygenation 拉長療程的缺點: 無法減少慢性副作用 促使tumor repopulation fraction size可以影響early and late effect: 因為repair的原因 overall treatment time只可影響early effect: 因為repopulation的原因

early responding tissue late responding tissue 4R對tumor, early responding tissue, late responding tissue的影響 tumor early responding tissue late responding tissue repair  + reassortment 無影響 repopulation reoxygenation + 代表有利治療效果,  代表不利治療效果