LOGO 第二章 药物代谢动力学

药物代谢动力学 药物的跨膜转运 药物的体内过程 体内药量变化的时间过程 药代动力学的参数及其临床意义 4

一、药物的跨膜转运 吸收 被动转运 转运 分布 方式 药 排泄 主动转运 物 转化 代谢

一、药物的跨膜转运 被动转运 （passive transport） 是药物依赖于膜两侧的浓度差，从浓度高的一侧向浓度低的一侧扩散渗透，当细胞膜两侧药物浓度达到平衡时，转运即停止。简单扩散是被动转运的主要形式。 特点:是在转运过程中不消耗能量； 不需载体，无饱和性； 没有竞争性抑制。

一、药物的跨膜转运 影响药物被动转运的因素 药物脂溶性高低； 药物分子量大小； 药物的解离度。 多数药物是弱有机酸或弱有机碱，药物在体液中可部分解离。 解离型极性大，脂溶性小，难以扩散； 而非解离型极性小，脂溶性大，容易扩散。

一、药物的跨膜转运 解离常数（PKa） 影响药物解离度因素 体液的PH PKa值 是药物50%解离时溶液的pH值。 pKa值是各药物所固有的特性。药物pKa值与药物属于弱酸性或弱碱性无关，弱酸性药物pKa值可大于7，弱碱性药物pKa值可小于7。

一、药物的跨膜转运 解离常数（PKa） 影响药物解离度因素 体液的PH 体液的PH 弱酸性药物在酸性环境下不易解离，在碱性环境下易解离。而弱碱性药物则相反，在酸性环境下易解离，在碱性中不易解离。

滤过又称水溶扩散。指直径小于膜孔的水溶性小分子药物，借助膜两侧的流体静压和渗透压差被水携至低压侧的过程 一、药物的跨膜转运 被动转运 （passive transport） 滤过又称水溶扩散。指直径小于膜孔的水溶性小分子药物，借助膜两侧的流体静压和渗透压差被水携至低压侧的过程 如水、乙醇、乳酸等水溶性物质，O2、CO2等气体分子可通过膜孔滤过扩散

易化扩散又称载体转运。指一些不溶于脂质而与机体生理代谢有关的物质如葡萄糖、氨基酸、核苷酸等借助细胞膜上的某些特异性蛋白质-通透酶而扩散。 一、药物的跨膜转运 被动转运 （passive transport） 易化扩散又称载体转运。指一些不溶于脂质而与机体生理代谢有关的物质如葡萄糖、氨基酸、核苷酸等借助细胞膜上的某些特异性蛋白质-通透酶而扩散。 特点：①不耗能； ②载体具有高度特异性； ③饱和现象； ④竞争性抑制现象 即作为载体的通透酶或离子通道转运能力有限，如药物浓度过高时，将出现饱和限速现象; ，即两种药物由同一载体转运时，药物之间可出现竞争性抑制。

一、药物的跨膜转运 主动转运 （active transport） 即逆浓度或电位梯度的转运，药物由低浓度一侧向高浓度一侧转运。 特点:在转运过程中消耗能量； 需要载体转运，载体对药物有特异的选择性。 因此，如果两个药物均由相同的载体转运，则它们之间存在竞争性抑制现象，且转运能力有饱和性。如药物自肾小管的分泌排泄过程属于主动转运。

一、药物的跨膜转运

药物自给药部位进入血液循环的过程称为吸收。 二、药物的体内过程 吸收 药物自给药部位进入血液循环的过程称为吸收。 （absorption） 影响药物吸收的因素 药物的理化性质及剂型； 给药途径； 吸收环境

二、药物的体内过程 第一关卡效应（首过效应）（first pass elimination） 口服药物在胃肠粘膜吸收后，首先经门静脉进入肝脏，当通过肠粘膜及肝脏时部分药物发生转化，使进入体循环的有效药量减少，这种现象称首过消除。

二、药物的体内过程 分布 屏障转运到各组织器官的过程称为分布。 （distribution） 药物从血循环通过多种生理

二、药物的体内过程 影响药物分布的因素 1 药物与血浆蛋白的结合 2 体液的pH 3 器官血流量 4 组织的亲和力 5 特殊屏障

表-药物在血浆蛋白的置换关系 结合率高的药物 被置换的药物 引起后果 长效磺胺类、水杨酸类、保泰松、呋塞咪 磺酰脲类 血糖过低 保泰松、羟布宗、水杨酸类、氯贝丁酯、苯妥英钠 双香豆素、华法林 凝血障碍导致出血 水杨酸类、磺胺类、呋塞咪 甲氨蝶呤 血细胞减少症、血质不调 乙胺嘧啶 奎宁 金鸡钠反应、中性白C减少 呋塞咪 水合氯醛 出汗,脸潮红,血压升高 维拉帕米 卡马西平、苯妥英钠 增强两药毒性 水杨酸类 增强维拉帕米降压效应及其毒性

二、药物的体内过程 血脑屏障 指血-脑之间有一种选择性阻止各种物质由血入脑的屏障。它有利于维持中枢神经系统内环境的相对稳定，包括血-脑、血-脑脊液及脑脊液-脑三种屏障。 分子量较大、血浆蛋白结合率较高、极性较大、脂溶性较小的药不易透过此屏障。

二、药物的体内过程 胎盘屏障 是胎盘绒毛与子宫血窦之间的屏障，其通透性与一般毛细血管无显著差别。 注意：几乎所有药物都能穿透胎盘屏障进入胚胎循环。故孕妇用药应谨慎，防止造成胎儿中毒或致畸。 有些药物通过胎盘代谢减低活性，但有些药物则增加活性。试验证明，天然或人工合成的肾上腺皮质激素，如皮质醇及泼尼松通过胎盘转化为失活的11-酮衍生物；而地塞米松通过胎盘不经代谢进入胎儿体内。 因此治疗孕妇疾病,可用泼尼松；治疗胎儿疾病宜用地塞米松。

大多数药物主要在肝脏，部分药物也可在其它组织，被有关的酶催化而进行化学变化。 二、药物的体内过程 生物转化 （biotransformation） 药物在体内发生的化学变化称为生物转化，又称代谢（matabolism）。 大多数药物主要在肝脏，部分药物也可在其它组织，被有关的酶催化而进行化学变化。

二、药物的体内过程 药物 极性 水溶性 酶 排泄 结合 化学结构改变（生物转化,代谢） 活化 失活 氧化还原水解 生物转化步骤 第一步为氧化、还原或水解反应。 第二步为结合反应。

药物在肝脏进行生物转化需要酶的参与，简称药酶。药酶分微粒体酶和非微粒体酶两类。 二、药物的体内过程 药 酶 （biotransformation） 药物在肝脏进行生物转化需要酶的参与，简称药酶。药酶分微粒体酶和非微粒体酶两类。

二、药物的体内过程 是促进药物生物转化的主要酶系统，主要存在于肝细胞内质网上，又称肝药酶。其中主要的氧化酶系是细胞色素P-450，由于其与CO结合后的吸收光谱主峰在450nm处而命名。 微粒体酶 肝药酶的特点 特异性不高 活性和含量是不稳定且个体差异大 药物可影响其活性。

二、药物的体内过程 药酶抑制剂酶 药酶诱导剂 凡能使药酶活性降低或合成减少的药物。它能减慢其他药物的代谢，使药效增强。如：氯霉素、对氨基水杨酸、异烟肼。 药酶诱导剂 凡能使肝药酶的活性增强或合成加速的药物。它可加速药物自身和其它药物的代谢。如：苯巴比妥、苯妥英、利福平等。 药酶诱导作用可解释连续用药产生的耐受性、交叉耐受性、停药敏化现象、药物相互作用、遗传差异、个体差异等。

二、药物的体内过程 苯巴比妥加速双香豆素代谢

表 常见的酶诱导剂和酶抑制剂及相互作用 药物种类 受影响的药物 诱 导 剂 抑 制 剂 巴比妥类 诱 导 剂 巴比妥类 巴比妥类、氯霉素、氯丙嗪、可的松、香豆素类、洋地黄毒苷、地高辛、阿霉素、雌二醇、保泰松、苯妥英、睾酮 灰黄霉素 华法林 保泰松 氨基比林、可的松、地高辛 苯妥英 可的松、地塞米松、地高辛、茶碱 利福平 香豆素类、地高辛、糖皮质激素类、美托洛尔、口服避孕药、普萘洛尔、奎尼丁 抑 制 剂 氯霉素、异烟肼 安替比林、双香豆素、丙磺舒、甲苯磺丁脲 西咪替丁 氯氮卓、地西泮、华法林 双香豆素 去甲替林、口服避孕药 安替比林 苯妥英、甲苯磺丁脲

药物在体内经吸收、分布、代谢后，以原形或代谢产物经不同途径排出体外的过程称排泄。 二、药物的体内过程 排 泄 （excretion） 药物在体内经吸收、分布、代谢后，以原形或代谢产物经不同途径排出体外的过程称排泄。 挥发性药物及气体可从呼吸道排出，多数药物主要由肾排泄，有的也经胆道、乳腺、汗腺、肠道等排泄。

肾是药物排泄最重要的器官。药物及其代谢物经肾排泄，包括肾小球滤过、肾小管分泌及肾小管重吸收三种方式。 二、药物的体内过程 肾排泄 肾是药物排泄最重要的器官。药物及其代谢物经肾排泄，包括肾小球滤过、肾小管分泌及肾小管重吸收三种方式。 影响药物排泄因素： 尿量 尿液pH值 尿液pH值的改变可影响药物排泄。尿液偏酸性时，弱碱性药物解离型多，脂溶性低，重吸收少，排泄多，而弱酸性药物则相反。

滤过、分泌、再吸收

许多药物及其代谢物可经胆汁排泄进入肠道，某些药物在肠道内又被重吸收，形成肠肝循环(enteral 二、药物的体内过程 胆汁排泄 许多药物及其代谢物可经胆汁排泄进入肠道，某些药物在肠道内又被重吸收，形成肠肝循环(enteral -hepato circulation)。

二、药物的体内过程 乳汁排泄 有些药物可自简单扩散的方式由乳汁排泄，乳汁略呈酸性，又富含脂质，所以脂溶性高的药物和弱碱性药物如吗啡、阿托品等可自乳汁排出。 故哺乳期妇女用药应慎重，以免对婴幼儿引起不良反应。

二、药物的体内过程 其他 全身麻醉药可通过肺呼气排出体外，有些药 物还可以从唾液、汗液、泪液等排出。 近年来发现某些药物在唾液中的浓度与血药浓度有一定相关性，故唾液可作为无痛性采样药检的手段。

三、体内药量变化的时间过程 药时曲线一般可分为三期：潜伏期、持续期和残留期。

三、体内药量变化的时间过程 指用药后到开始出现作用的时间。它主要反映药物的吸收、分布过程。在处理急症时尤须考虑药物的起效时间。 潜伏期 指药物维持有效浓度的时间，这与药物的吸收及消除速度有关。从给药时至峰值浓度的时间称为达峰时间(peak time, Tpeak)，在应用须密切观察和控制最大作用的药物（如降血糖药）时，更应注意这一参数。 持续期

三、体内药量变化的时间过程 指药物浓度已降至最小有效浓度以下，但尚未自体内完全消除的时间。此期的长短与消除速度有关。如在此时间内第二次给药，则需考虑前次用药的残留作用。一次用药的时效曲线提供的信息可作为制定临床用药方案的参考(用量、给药时间及两次给药间隔等)。 残留期

AUC 曲线下面积（area under curve，AUC） 表示一段时间内吸收到血中的相对累积量

三、体内药量变化的时间过程 多次给药的血药浓度及其规律 临床治疗常需连续给药以维持有效血药浓度。在一级动力学药物中，开始恒速给药时药物吸收快于药物消除，体内药物蓄积。约经过5个半衰期，给药速度与消除速度趋于相等，用药量与消除量达到动态平衡时，锯齿形曲线将在某一水平范围内波动，即到稳态血药浓度（steady state plasma concentration，Css）。

三、体内药量变化的时间过程

三、体内药量变化的时间过程 合理的给药方案应该是使稳态血药浓度的峰值（CSS- max）略小于最小中毒血浆浓度（MTC）而稳态血药浓度的谷值（CSS-min）略大于最小有效血浆浓度（MEC），即血药浓度波动于MTC与MEC之间的治疗窗内。一日总量相同，服药次数越多，每次用药越少，锯齿形波动也越小。安全范围较小的药物，采用多次分服的方案较好。

三、体内药量变化的时间过程 立即达到稳态血药浓度的方法 在病情危重需要立即达到有效血药浓度时,可于开始给药时在安全用药范围内采用负荷剂量(loading dose)。可将第一个t1/2内静脉滴注量的1.44倍在静脉滴注开始时推注入静脉即可立即达到并维持Css。 在分次恒速口服给药每隔一个t1/2给药一次时，采用首剂加倍的维持量能够使血药浓度迅速达到Css。临床上使用磺胺时，为避免细菌耐药性的产生，常采用首剂加倍的方法使血药浓度迅速达稳态水平，以保证足够的剂量抑制细菌。

四、药代动力学参数及其意义 血浆半衰期 血浆半衰期的临床意义： ①可根据半衰期确定给药间隔时间。 是指药物在体内消除一半所需的时间，或者血药浓度降低一半所需的时间。公式为：t1/2=0.693/k （k为消除速率常数）。 血浆半衰期 血浆半衰期的临床意义： ①可根据半衰期确定给药间隔时间。 ②它是反映药物在体内消除的参数。预测停药后药物基本消除的时间。一次给药后，药物需经4～5个t1/2从体内基本消除。

四、药代动力学参数及其意义 ③预测连续给药达到稳态血药浓度的时间（坪值时间）。如果按t1/2间隔重复给药，大约需经4～5个t1/2后达到稳态的血药浓度。如需立即达到稳态的血药浓度，临床上常采用口服首剂加倍或静注1.44倍。

四、药代动力学参数及其意义 恒比消除药物的消除与蓄积 t1/2 一次给药后药物残存量 多次给药后药物蓄积量 1 50% 2 25% 75% 3 12.5% 87.5% 4 6.25% 93.8% 5 3.13% 96.9% 6 1.56% 98.4%

四、药代动力学参数及其意义

1.已知地高辛的半衰期是36小时，如果按其半衰期为间隔给药，大约经多长时间体内药物可以达到稳态浓度？此时血药浓度谷峰值的波动范围是多少？ 课堂讨论 1.已知地高辛的半衰期是36小时，如果按其半衰期为间隔给药，大约经多长时间体内药物可以达到稳态浓度？此时血药浓度谷峰值的波动范围是多少？ 2.如某药k=0.5h-1，表明该药每小时消除体内药量的50%，这种说法是否正确？为什麽？

答案：经过4～5个半衰期给药大约经过6～7天可以达到稳态浓度。此时药物在体内累积药量血浓度谷峰值的波动范围是93.75% ～96.87%。 答案：不正确。按t1/2=0.693/k计算，t1/2=1.39h，即需1.39h后才消除50%。上述说法不正确。

四、药代动力学参数及其意义 是描述药物在体内分布的药动学的重要参数。它是理论上或计算所得的表示药物应占有体液容积，而并非药物在体内真正占有的体液容积。 公式：Vd = A／C A：给药量； C:当药物在体内分布平衡时血浆药物浓度(mg／L) 表观分布容积

表观分布容积的临床意义： 四、代动力学参数及其意义 它是表示药物在体内分布范围的药动学的重要参数。除少数不能透出血管的大分子药物外，多数药物的Vd值均大于血浆容积。 根据Vd可推算体内药物总量、血药浓度、达到某血药浓度所需药物剂量以及药物排泄速度。Vd小的药物排泄快，Vd越大药物排泄越慢。

知识链接——人体的体液包括哪些？ 四、药代动力学参数及其意义 人体的体液包括细胞外液和细胞内液，约占机体总重量的60%。细胞外液和细胞内液的比例大约为1:2；细胞外液进一步分为血管内的血浆和血管外的组织间隙液（简称组织液），其比例1:3。如一个体重70公斤重的成人，体液约为42L；细胞外液14L；细胞内液28L；血浆3.5L左右；组织液10.5L左右。

实例 四、药代动力学参数及其意义 药物若能被组织细胞选择性结合，则其Vd远远大于生理性总容积。 通过计算表观分布容积，可以推算、了解药物的药理效应和毒性。 酚红静脉注射Vd为4L，约等于正常人的血浆容积，说明酚红不向组织器官分布，全部集中在血浆中； 甘露醇的Vd为14L，与正常人的细胞外液相近，说明它能够通过毛细血管内皮，但不能通过细胞膜，仅分布在细胞外液中； 乙醇的Vd为41L，说明它能通过细胞膜而分布在正常人的细胞内、外液中，但不被组织结合。

影响表观分布容积的因素： 四、药代动力学参数及其意义 药物的低脂性、高血浆蛋白结合率、与组织结合率低； 药物的高脂溶性、低血浆蛋白结合率、与组织结合率高溶

(area under the curve，AUC) 四、药代动力学参数及其意义 药-时曲线下面积 (area under the curve，AUC) AUC是一个可用实验方法测定 的药动学指标。它反映进入体循 环药物的相对量。 时量曲线某一时间区段下的 AUC反映该时间内的体内药量。它 是评价药物吸收程度的一个重要 指标，可用于评价制剂的质量。 AUC的单位是μg﹒ml-1﹒h， 它是计算生物利用度的基础数值。

四、药代动力学参数及其意义 生物利用度 （bioavailability，F） 是指药物吸收进入体循环的速度和程度。F介于0与1之间，F=0代表完全不吸收，F=1表示完全吸收。 生物利用度又可分为绝对生物利用度和相对生物利用度。 绝对生物利用度 相对生物利用度

生物利用度的意义： 四、药代动力学参数及其意义 它是生物药剂学的一项重要参数，也是评价药剂质 量、生物等效性的重要指标。 绝对生物利用度主要用于某种非血管给药途径的吸 收情况与静脉注射相比较，可用于评价同一药物不 同途径给药的吸收程度。

生物利用度的意义： 四、药代动力学参数及其意义 相对生物利用度主要用于比较两种制剂的吸收情况。 可用于药物剂型对吸收率的影响，同一药物相同剂量 的片剂由于各药厂的制造工艺不同，甚至同一厂家不 同批号的药物，其生物利用度差异较大，因而可能影 响其疗效。在临床上对生物利用度变化大的药物（如 地高辛）应注意使用过程中不要经常变换厂家或批号。 生物利用度反映药物吸收速率对药效的影响。

课堂讨论 如左图，同一药物相 同剂量的3种制剂，在口 服后分别测得的3条药-时 曲线(A、B、C)，其血药 曲线下面积（AUC）值均 相等，讨论3种制剂的疗 效那个最好？为什麽？

答案：B药疗效最好。因为A药峰浓度已在最小中毒量以上，可以引起中毒，B药峰浓度还没有达到最小有效量，不能引起有效的效应。 课堂活动 答案：B药疗效最好。因为A药峰浓度已在最小中毒量以上，可以引起中毒，B药峰浓度还没有达到最小有效量，不能引起有效的效应。

课堂活动 给予一个70Kg体重患者地高辛0.5mg，测其血浆药物 浓度为0.7ng/ml，计算其Vd，并说明其分布趋势。

答案：Vd等于714L，其Vd远远大于生理性总容积，说明药物选择性与组织细胞结合，药物浓聚在机体的某一组织中。

四、药代动力学参数及其意义 一级消除动力学 药物消除动力 指单位时间内消除恒定比例的药物，又称恒比消除。表明药物的消除速率与血药浓度成正比。 如将血药浓度的对数与时间作图，则为一直线，绝大多数药物都是按恒比消除。 药物消除动力

四、药代动力学参数及其意义 零级消除动力学 药物消除动力 指单位时间内消除恒定数量的药物，又称恒量消除。由于药时曲线下降部分在半对数坐标上呈曲线，故又称非线性消除。 当用药量超过机体最大消除能力时或机体消除功能低下时，药物按零级动力学消除。 药物消除动力

四、药代动力学参数及其意义 有些药物如阿司匹林、苯妥英钠、华法林、乙醇等在低浓度时呈一级动力学消除，在高浓度时受酶活性或转运机制限制，按零级动力学消除。 具有这一消除特点的药物，在大剂量时消除明显减慢，再增加剂量就会导致血浆药物浓度急剧升高，造成中毒，因此应注意掌握用药剂量，并尽可能进行血浆药物浓度监测。

清除率 清除率（clearance，CL）指单位时间内从体内清除的药物表观分布容积数，即每分钟有多少毫升血中药量被清除。单位是ml·min－1·kg－1 计算公式为：CL=k·Vd或0.693·Vd /t1/2。

若药物的肾清除率超过125ml/min，表示有肾小管分泌，低于125ml/min，表示有肾小管重吸收 知识链接——肾清除率 肾清除率是指单位时间内肾脏清除药物的血浆容积，它可以由尿中药物浓度及单位时间尿量的乘积与当时血浆药物浓度的比值计算。肾清除率为125ml/min 若药物的肾清除率超过125ml/min，表示有肾小管分泌，低于125ml/min，表示有肾小管重吸收 有些药物同时有两种情况存在，对肾清除率的解释应慎重。老年人及肾功能不全病人肾血流量、肾小球滤过滤及肾小管分泌功能均明显减少，使药物的肾清除率减少，容易导致不良反应，因此用药应根据肾清除率调整给药方案。