第十二章 微粒分散系的制备技术 主讲教师：易丹丹

由微粒构成的分散体系统称为微粒分散系，微粒分散系分为粗分散系和胶体分散系。胶体分散系的粒径一般小于100nm，粗分散系的粒径一般在100nm～100μm范围内。

微粒分散系在药剂学中意义： ①粒径小、分散度大，有助于提高药物的溶解速度及溶解度，提高难溶性药物的生物利用度； ②药物被包封在载体中，改善药物在体内外的稳定性； ③不同大小的微粒在体内分布具有一定的选择性，容易被网状内皮系统吞噬，可达到肝脾等器官的被动靶向； ④根据微囊（球）的载体性质，使微粒具有明显的缓释作用，可以延长药物在体内的作用时间，降低毒副作用。

12.1 微囊与微球

微囊（microcapsules) ：利用天然的或合成的高分子材料（囊材）作为囊膜壁壳，将固态或液态药物（囊心物）包裹而成药库型胶囊，简称微囊。 也可使药物溶解和（或）分散在高分子材料基质中，形成基质型微小球状实体的固体骨架物称微球（microspheres）。通常粒径范围1 ～250μm。

药物微囊化的特点 ①掩盖药物的不良气味和口味； ②提高药物稳定性； ③防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激； ④使液态药物固态化，便于应用与贮存； ⑤减少复方药物的配伍变化； ⑥可制备缓释或控释制剂； ⑦使药物浓集于靶区，提高疗效，降低毒副作用； ⑧将活细胞生物活性物质包囊。

12.1.1 囊心物与囊材 1. 囊心物 固体、液体药物 2. 囊材 1）天然高分子囊材：无毒、成膜性好、稳定 1.　囊心物 固体、液体药物 2.　囊材　　 1）天然高分子囊材：无毒、成膜性好、稳定　 　　明胶、海藻酸盐（如海藻酸钠）、壳聚糖、蛋白类（如人或牛血清白蛋白、玉米蛋白、酪蛋白）等 2）半合成高分子囊材：毒性小、粘度大 　　CMC－Na、CAP、EC、MC、HPMC等 3）合成高分子囊材：成膜性及化学稳定性好 生物可降解类：聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸（PLA）、聚乳酸-聚乙烯醇共聚物（PLGA）、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物（PLA-PEG）等等。

12.1.2 微囊的制备方法 物理化学法：单凝聚法、复凝聚法、液中干燥法、溶剂-非溶剂法、改变温度法等。 物理机械法：喷雾干燥法、喷雾凝结法、空气悬浮法、多孔离心法等。 化学法：界面缩聚法、辐射交联法等。

物理化学法 （a）囊心物分散在液体介质中；（b）加囊材； （c）囊材的沉积 （d ）囊材的固化

1.单凝聚法　　水不溶性的固体或液体药物 1）基本原理 囊 材：明胶、琼脂、果胶、MC、PVA等等 凝聚剂：强亲水性电解质（如硫酸钠水溶液等） 强亲水性非电解质（如乙醇、丙酮等） 固 化：根据囊材不同加以选择固化方式 凝聚剂 解凝聚 凝聚囊 固化 微囊 药物＋囊材溶液

2）成囊的影响因素： （1）絮凝剂的种类和pH值：用电解质作絮凝剂时，阴离子对胶凝起主要作用；阳离子也有胶凝作用，价数越高胶凝作用越强。 明胶的分子量不同，使用的絮凝剂不同，其成囊pH值也不同。 （2）药物的性质：与明胶要有亲和力 （3）增塑剂的影响：为了使微囊有良好的可塑性、不粘连、分散性好，常加入增塑剂，如山梨醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油等。

2.　复凝聚法：水难溶性药物 　　使用两种带相反电荷的高分子材料作囊材，将囊心物分散（混悬或乳化）在囊材的水溶液中，在一定条件下，相反电荷的高分子材料相胶联形成复合物（即复合囊材）后，溶解度降低，自溶液中凝聚析出而成囊。 可作复合材料的有：明胶与阿拉伯胶（或CMC或CAP等多糖）、海藻酸盐与聚赖氨酸、海藻酸盐与壳聚糖、海藻酸与白蛋白、白蛋白与阿拉伯胶等。

12.1.3 微球的制备 目前主要有乳化分散发、凝聚法、聚合法等。 乳化分散法 12.1.3 微球的制备 目前主要有乳化分散发、凝聚法、聚合法等。 乳化分散法 药物与载体溶液混合后，将其分散在不混溶的介质中形成类似W/O或O/W型乳剂，然后使乳剂内相固化并分离制备微球。 常用微球：明胶微球、白蛋白微球、淀粉微球、聚酯类微球

12.1.4 影响微囊（球）粒经的因素 粒径大小直接影响药物的释放、生物利用度、含药量、有机溶剂残留量以及体内分布的靶向性。 12.1.4 影响微囊（球）粒经的因素 粒径大小直接影响药物的释放、生物利用度、含药量、有机溶剂残留量以及体内分布的靶向性。 1.　囊心物大小 2.　囊材的用量 3.　制备方法 4.　制备温度 5.　制备时的搅拌速度 6.　附加剂的浓度 7. 囊材相的粘度

12.1.5 微囊（球）中药物的释放 1.　释放机理 1）　扩散：药物在不溶性囊壁或骨架中扩散。微囊（球）进入体内后，体液向微囊（球）中渗入而逐渐溶解药物并将药物扩散出囊壁（骨架）。 2）　囊壁或骨架的溶解 3）　囊壁的消化与降解：酶作用下的生化过程。囊膜或骨架可受胃蛋白酶或其他酶的消化与降解成为体内的代谢产物，同时释放药物。

2.　影响微囊药物释放速度的因素 微囊（球）的粒径 囊膜或骨架的厚度 载体材料的理化性质 药物的性质 工艺条件与剂型 介质的pH 溶出介质离子强度的影响

12.1.6 微囊（球）的载药量和包封率 《中国药典》规定包封率不得低于80%。

12.2 纳米粒与亚微粒

12.2.1 概述 1. 概念：纳米粒 （nanoparticles）是由高分子物质组成，粒径在10～100nm的范围内，药物可溶解、包裹于其中或吸附在表面。 分为骨架实体型纳米球和膜壳药库型纳米囊。 如果粒径在100～1000nm的范围内称为亚微粒（submicroparticles），也可分为亚微囊和亚微球。

2. 应用： ①作为抗癌药的载体。 ②提高抗生素和抗真菌、抗病毒药治疗细胞内细菌感染的功效。 ③作为口服制剂，可防止多肽、疫苗类和一些药物在消化道的失活，提高药物口服稳定性和生物利用度。 ④作为黏膜给药的载体，延长作用时间，提高药效。

12.3 脂质体

12.3.1 脂质体的概念与分类 脂质体（liposomes）是将药物包封于类脂质双分子层薄膜中所制成的超微球形载体制剂。

12.3.2 分类 按脂质体的结构类型分类 1. 单室脂质体：由一层双分子脂质膜形成的囊泡。 12.3.2 分类 按脂质体的结构类型分类 1. 单室脂质体：由一层双分子脂质膜形成的囊泡。 小单室脂质体（SUVs）：直径20nm～80nm，粒径小、包封容积相对较低、易发生脂质的融合和聚集。 大单室脂质体（LUVs）：直径100nm ～1000nm，与SUVs相比，对水溶性药物的包封率高，包封容积大。 2. 多室脂质体（MLV）：由多层类脂质双分子层与水交替构成具多层结构的囊泡。

12.3.3 脂质体的膜材料 1. 中性磷脂：磷脂酰胆碱（PC）、二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）、二硬脂酰磷脂酰胆碱（DSPC）、二肉豆蔻酰磷脂酸胆碱（DMPC）、磷脂酰乙醇胺（PE）。 2. 负电荷磷脂：负电荷磷脂又称为酸性磷脂，常用的有磷脂酸（PA）、磷脂酰甘油（PG）磷脂酰肌醇（PI）、磷脂酰丝氨酸（PS）等。 3. 正电荷磷脂：硬质酰胺、油酰基脂肪胺衍生物、胆固醇衍生物等。

胆固醇 胆固醇本身不形成脂质双分子层结构，但它能以高浓度方式掺入磷脂膜，像“缓冲剂”起着调节膜结构“流动性”的作用。当胆固醇在磷脂双分层膜所占的摩尔比约为50%时，胆固醇可以改变膜流动性。

12.3.4 脂质体的理化性质 1. 相变温度 当升高温度时脂质体双分子层中疏水链（酰基侧链）可从有序排列变为无序排列，从而引起脂质体膜物理性质变化，膜由“胶晶”态变为“液晶”态，厚度减小，流动性增加，这种转变温度称为相变温度（phase transition temperature, Tc）。在相变温度时，膜的流动性增加，药物的释放速率增加，稳定性下降。

膜的通透性 脂质体膜是半通透性膜。不同离子、分子扩散跨膜的速率有极大的不同。 3. 膜的流动性 膜的流动性是脂质体的一个重要物理性质，膜的流动性直接影响脂质体的稳定性。 胆固醇具有调节膜流动性的作用，脂质体膜中加入50%（质量分数）的胆固醇可使脂质体膜相变消失。 脂质体荷电性 脂质体的表面荷电与包封率、稳定性、靶器官分布及对靶细胞作用有重要的关系。

12.3.5 脂质体的功能 1. 淋巴系统靶向性：局部给药后，依据毛细血管与毛细淋巴管壁结构差异对粒径的选择性，可使脂质体具有淋巴靶向作用，为淋巴系统原发性和转移性肿瘤的治疗提供有利条件。 2. 被动靶向性 ：脂质体静脉给药的基本特征，进入体内可被巨噬细胞作为异物而吞噬，浓集在肝、脾等巨噬细胞丰富的组织器官中。 主动靶向性 ：脂质体本身无特异性主动靶向性，必须在脂质双分子层上修饰抗体、激素、糖残基和受体配体等。 4. 物理化学靶向性：在脂质体中掺入某些特殊脂质或包载磁性物质，使脂质体对pH、温度、磁场等的变化具有响应性。

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