Workup of Org. Reaction 有机反应的后处理 CONFIDENTIAL WXPT-Schering Plough FTE Team Internal Training Notes Workup of Org. Reaction 有机反应的后处理 March-28-2008 For Internal Use Only

主要内容 ◆ 后处理的目的和评价标准 ◆ 后处理的常规方法 ◆ 常见特殊试剂的淬灭及处理 ◆ 不同溶剂反应的处理 ◆ 萃取操作 ◆ 后处理的目的和评价标准 ◆ 后处理的常规方法 ◆ 常见特殊试剂的淬灭及处理 ◆ 不同溶剂反应的处理 ◆ 萃取操作 ◆ 酸碱化处理 ◆ 产物是氨基酸类的处理 ◆ 易燃易爆或剧毒品的后处理 ◆ 后处理常见问题的解决技巧

后处理的目的和评价标准 ◆ 目的 ◆ 评价标准 ◎ 分离提纯得到纯的产品 ◎ 产品是否最大限度的保质保量得到 ◎ 产品是否最大限度的保质保量得到 ◎ 原料、中间体、溶剂及有价值的副产物是否最大限度的得到保留或者回收利用 ◎ 后处理步骤，无论是工艺还是设备，是否足够简化 ◎ 三废量是否达到最小

后处理的常规方法 过滤／旋干溶剂 Perfect Reaction 蒸馏（常压／减压／水蒸气） 反应混合物 色谱技术（TLC／Column） 淬灭／萃取 重结晶 一般做完反应后，应该首先采用萃取的 方法，先除去一部分杂质 吸附／干燥

常见特殊试剂的淬灭及处理 Notes: 选择合适的淬灭试剂，要充分考虑到产物的稳定性以及后处理的难易程度; 在后处理前，推荐取一点反应液留作样品，以供对后处理好的反应液对照比较。 Notes: 选择合适的淬灭试剂，要充分考虑到产物的稳定性以及后处理的难易程度; 如果淬灭过程会大量放热，须在冷却下进行淬灭; 不要过分依赖文献，而不对反应进行监控。只有当TLC或其他分析手段显示反应结束，才能对反应进行淬灭; 后处理应在淬灭后尽快进行。

常见特殊试剂的淬灭及处理 LAH : LiAlH4 DIBAL-H 处理难点： 反应淬灭后，产生大量不溶于 水的粘性铝化合物 常用淬灭剂： SP010，在 0 0C加水淬灭，再加 10 %NaOH， 然后过滤 SP011，在 0 0C加水淬灭，再加 10 %NaOH， 然后过滤 处理难点： 反应淬灭后，产生大量不溶于 水的粘性铝化合物 常用淬灭剂： 十水硫酸钠、乙酸乙酯／乙醇、 水 DIBAL-H SP007，在-78 0C用3 M NaOH 淬灭，升温至室温后 再用3 M NaOH洗涤

常见特殊试剂的淬灭及处理 LAH DIBAL-H Lithium Aluminum Hydride (x g): 1. 用适量乙醚稀释后冷却到0 0C； 2. 慢慢加入x mL水； 3. 加入x mL 15 %氢氧化钠水溶液； 4. 再加入3x mL水； 5. 升温到室温搅拌15分钟； 6. 加入一些无水MgSO4； 7. 搅拌15分钟后过滤除盐。 Diisobutyl Aluminum Hydride (x mmol): 1. 用适量乙醚稀释后冷却到0 0C； 2. 慢慢加入0.04x mL水； 3. 加入0.04x mL 15%氢氧化钠水溶液； 4. 加入0.1x mL水； 5. 升温到室温搅拌15分钟； 6. 加入一些无水MgSO4； 7. 搅拌15分钟后过滤除盐。

常见特殊试剂的淬灭及处理 Grignard Reagent 常用sat. NH4Cl或NaHCO3淬灭 SP49b, sat. NH4Cl淬灭 Note: 注意淬灭时的加料顺序

常见特殊试剂的淬灭及处理 PPh3P=O SP005，酸碱化处理 极性相对较小的产物， 可以将反应混合物悬 浮于hexane/ether的 混合溶剂中，通过非 常短的硅胶柱过滤， 用醚类作为洗脱剂。 SP015c，先脱Boc，再分离

＊ From Not Voodoo Website 常见特殊试剂的淬灭及处理 种类 处理方法＊ Boron Compounds 加入MeOH，生成了(MeO)3B，旋蒸除去 (含硼化合物) PCC/PDC 通过硅藻土、硅酸镁载体等过滤除去 (吡啶和CrO3/重铬酸吡啶) Jones Reagent 加入异丙醇直至反应体系颜色从橙色或红色变成绿色 （琼斯试剂） Copper Salts 用饱和NH4Cl水溶液来淬灭反应，再在室温下搅拌一段时间至溶液成深蓝色 ，分掉水相 （铜盐） R3Sn-X Byproducts 可以通过KF与硅藻土的混合物过滤，也可以通过硅胶短柱，以反应溶剂（加~2-5%的Et3N）为洗脱剂来除去 Metal Salts 许多过渡态金属可以与硫化物生成沉淀除去。通常可以用Na2S水溶液来洗涤 （金属盐） ＊ From Not Voodoo Website

＊ From Not Voodoo Website 不同溶剂反应的处理 与水混溶，方便的话在后处理前预先除去 Acetonitrile（乙腈） Alcohols（醇） 与水及有机溶剂都混溶，在进行水相后处理时应先除去 与水混溶，安全的做法是, 在进行水相后处理时先除去 THF/Dioxane DMF/DMSO 大极性的高沸点溶剂，与水混溶，很难除去 不溶于水, 可直接萃取或先除去 benzene/toluene/ xylene di-/trialkylamines/ pyridine 用稀盐酸洗涤 ，或用10% CuSO4水溶液洗涤 ＊ From Not Voodoo Website

萃取操作 萃取原理 萃取溶剂的选择 利用物质在两种不互溶（或微溶）溶剂中溶解度或分配比的不同来达到分离提纯目的 萃取溶剂的选择，应根据被萃取化合物的溶解度而定，同时要易于和 溶质分开，最好用低沸点溶剂。 一般难溶于水的物质用石油醚等萃取； 较易溶者，用乙醚等萃取；易溶于水的物质用乙酸乙酯等萃取。 每次使用萃取溶剂的体积一般是被萃取液体的1/5～1/3，两者的总体 积不应超过分液漏斗总体积的2/3

萃取操作 在萃取时常常出现不分层和乳化的现象 长时间静置； 加入适当的物质，使其密度差增大，对于水相，通常加入无机盐 ； How can we do? 长时间静置； 加入适当的物质，使其密度差增大，对于水相，通常加入无机盐 ； 因表面活性剂存在而形成的乳化，改变溶液的pH往往能使其分层； 因碱性而产生乳化，可加入少量酸破坏； 因少量悬浮固体引起的乳化，可将乳浊液缓慢过滤，过滤时在漏斗 里铺上一层吸附剂(硅酸镁、氧化铝、硅胶)，则效果更好; 因两种溶剂（水与有机溶剂）能部分互溶而发生乳化，可加入少量 电解质如氯化钠等，利用盐析作用加以破坏; 对于顽固的乳化，还可用离心分离，也可加热，或向有机溶剂中加 入极性溶剂（如醇类或丙酮）以改变两相的表面张力。

萃取操作 用少量溶剂多次萃取, 通常萃取的次数最少是三次 在得到实验结果前，有机相、水相、不明固体一律不允许丢弃。 有机相每次用量：一般与水相等体积 用少量溶剂多次萃取, 通常萃取的次数最少是三次 在得到实验结果前，有机相、水相、不明固体一律不允许丢弃。

萃取操作 几种特殊的有机萃取溶剂 常用于萃取大极性物质的有机溶剂 正丁醇 ２-丁醇 乙酸丁酯 异丙醚 不溶于水，具有小分子醇和大分子醇的共同特点。常用从水中萃取大极性物质。 ２-丁醇 适宜从缓冲液中提取水溶性物质。 乙酸丁酯 性质介于小分子和大分子酯之间，在水中的溶解度极小，可从水中萃取有机化合物，尤其是氨基酸类化合物。 异丙醚 性质介于小分子和大分子醚之间，极性相对较小，在水中的溶解度较小，很适宜从磷酸盐缓冲溶液中提取羧酸 。 常用于萃取大极性物质的有机溶剂 n-BuOH (沸点117 0C, 油泵旋蒸方可除去); DCM : MeOH (10: 1); EtOAc : THF (10: 1); CHCl3 : i-PrOH (3: 1). EtOAc  deosn’t work; DCM/MeOH = 10 : 1 works well

Questions: how to purify the product A, B and C ： 酸碱化处理 酸碱化原理： 具有酸碱性基团的有机化合物，可以得失质子形成离子化合物，而离 子化合物与母体化合物具有不同的物理化学性质。 Questions: how to purify the product A, B and C ：

酸碱化处理

产物是氨基酸类的处理 ◆ 游离的氨基酸，可以调节pH到等电点，然后萃取或结晶。 ◆ 一端受保护的氨基酸，可以用酸碱倒的方法萃取纯化。 SP006, via 20 % citric acid solution 等电点 -- 两性离子所带电荷因溶液的pH值不同而改变，当两性离子正负电荷数值相等时，溶液的pH值即为等电点。

产物是氨基酸类的处理 再进行分离。 ◆ 氨基酸又一提纯方法可以通过上Boc, 降低极性和水溶性后 * SP004, CDI 副产物咪唑导致了分离的困难

易燃易爆或剧毒品的后处理 《常见危险废物的销毁方法》 种类 处理方法 酰氯、三氯氧磷、氯化亚砜 在搅拌下，加到大量冰水中，再用碱中和 硫酸二甲酯 在搅拌下，滴加到稀ＮaOH或氨水中，中和 有机锂化物 溶于THF中，慢慢加入过量一倍mol的EtOH，再加水稀释，最后加稀HCl至溶液变清 氰化物 调pH > 9，加入饱和NaClO溶液 (1 mol 约需0.4 L) 过夜，用亚硝酸盐试纸证实NaClO已过量 叠氮物 调pH > 9，按1：50以上的浓度配成稀的水溶液，搅拌下慢慢加入NaClO淬灭 过氧化物 在酸性水溶液中，用Fe2+、亚硫酸盐或二硫化物还原至淀粉KI试纸呈阴性，中和 碱金属氢化物、钠屑 悬浮在干燥四氢呋喃中，搅拌下慢慢加乙醇或异丙醇至不再放出氢气、澄清为止

易燃易爆或剧毒品的后处理 Example: 1 Example: 2 Example: 3 Example: 4 SP005，倒入大量冰水中，EtOAc萃取 SP009，倒入大量水中，产品析出 Example: 3 Example: 4 SP052a，sat. Na2CO3淬灭, Et2O萃取, 在30 0C, 用sat. NaClO 处理水相 DP，倒入sat. Na2SO3, Et2OAc萃取, sat. NaHCO3洗涤

危险性：干燥时易燃，和空气或有机物的气体磨擦也容易燃烧 Raney Ni > Pd/C > Pd(OH)2 易燃易爆或剧毒品的后处理 催化氢化常用的催化剂（Raney Ni, Pd/C, Pd(OH)2等） 危险性：干燥时易燃，和空气或有机物的气体磨擦也容易燃烧 Raney Ni > Pd/C > Pd(OH)2 后处理要点: ◆ 从高压釜抽取反应液时必须有两人在场; ◆ 在快抽干时,提前解除真空, 或立即加入相应的溶剂冲洗内壁, 把遗留 催化剂全部抽走; ◆ 抽滤时也不能完全抽干，快抽干时,接着加反应液或空白溶剂; ◆ 事先准备一块湿布或一杯水, 起火星时用湿布捂或用水灭; ◆ 用过的催化剂或沾有这些催化剂的滤纸、塞内塑料垫等绝不能丢入垃 圾桶中，应密封在容器中，用水或有机溶剂盖住。

后处理常见问题的解决技巧 关于有机反应中油状物的处理 固体产物呈油状物一般有以下几种情况: a）产物很不纯,有很多杂质； b）产物中含有溶剂,特别是包含了高沸点的溶剂； c）产物熔点较低,又含有一些溶剂, 熔程变大而不易结晶。 问题的解决方法一般有： a）用低沸点的溶剂尽量把溶剂带干； b）高真空油泵抽气除去高沸点溶剂，含水的话，也可以考虑冻干； c）加入良性溶剂（沸点较低）溶解后，再加入不良溶剂（要筛选）， 然后不加热缓慢旋走部分良性溶剂，若还不析出，可冷却或用超声波 超一下； d）用溶剂重结晶 。

后处理常见问题的解决技巧 抽滤时滤饼很黏稠，过滤速度很慢，怎么办？ 如何除去过量的(Boc)2？ 1. 打碳层，或者硅藻土层； 1. 打碳层，或者硅藻土层； 2. 加助滤剂 (硅胶、氧化铝、无水硫酸钠等); 3. 沉降法，放置一段时间，先滤上层清液 ； 4. 勤换滤纸； 5. 换用滤布; 6. 离心法。 如何除去过量的(Boc)2？ 1. 若产物极性较大，可用Hexane或乙醚萃取除去 ； 2. 加入少量N,N-二甲基丙二胺(或N,N-二甲基乙二胺)，待TLC检测过量的Boc2O (一般10:1, Rf～0.6 左右， 以碘显色) 消失后，以1 M稀盐酸洗涤 (如果担心Boc的安全就用10％的柠檬酸洗)。

Quiz 1. 简单计算，淬灭剂水的用量是LAH摩尔数的多少倍，可使生成颗粒状沉淀的偏铝酸锂LiAlO2而便于过滤 ： 　a.) 1; b.) 2; C.) 3; d.) 4 2. 萃取的次数，通常是几次： 　a.) 1; b.) 2; C.) 3; d.) 4 3. 下列有机溶剂中，哪种可用来除去绝大部分的Boron Compounds： 　a.) EtOAc; b.) MeOH; C.) EtOH; d.) CH3COCH3 4. 下列催化氢化催化剂中，燃烧危险性最高的是 ： 　a.) Raney Ni; b.) Pd(OH)2; C.) Pd/C

Answer 1.) b ; 2.) c ; 3.) b; 4.) a 　 The End Thanks